《柳叶刀-神经病学》（The Lancet Neurology）近日发表2025年痴呆诊疗回顾文章（2025 Round-up），阿尔茨海默病的生物标志物与药物治疗领域取得重大进展，各类认知障碍疾病的其他相关领域也正致力于建立临床标准和提升诊断精确度。总体而言，2025年所取得的各种进展凸显了基于生物学的理解对推动痴呆研究的关键作用，尤其是在诊断、疾病分期与治疗领域。

2025年，阿尔茨海默病的生物标志物与药物治疗领域取得重大进展。年内发布的诊疗指南提出建议，针对存在认知障碍的疑诊阿尔茨海默病患者，可将血液生物标志物检测纳入综合诊断评估工作。行为神经病学诊所的真实世界数据显示，阿尔茨海默病的血液生物标志物不仅具有诊断信息价值，还能指导临床实践。这些生物标志物常使用于诊断复杂病例，可影响用药决策，并有助于评估是否需要追加确诊检测。尽管在常规初级保健中应用血液生物标志物的相关证据日益丰富，但如何开展切实有效的实施策略仍是一项重要挑战。

血浆生物标志物p-tau181与p-tau217水平能够测量β淀粉样蛋白引发的可溶性Tau蛋白磷酸化变化。最新研究表明，衰老过程中常见的溶酶体酸度丧失现象，会导致此类磷酸化Tau生物标志物的释放。Tau蛋白的磷酸化会以pH值依赖的方式阻碍蛋白酶对其进行切割，这为阿尔茨海默病中磷酸化Tau生物标志物的积累提供了新的分子机制解释。新近研发的血浆生物标志物“内源性切割MTBR-tau243（eMTBR-tau243）”展现出对阿尔茨海默病相关Tau蛋白缠结病理特征的特异性识别能力。与其他磷酸化Tau标志物不同，血浆eMTBR-tau243水平与阿尔茨海默病临床严重程度及Tau蛋白PET分期呈强相关性。由于其临床检测便捷且成本较低，血浆eMTBR-tau243有望成为对疾病分期、临床试验受试者筛选或研究终点评估具有重要价值的工具，为Tau蛋白PET显像或脑脊液MTBR-tau243检测提供了替代方案。

除了阿尔茨海默病诊断相关进展，各类认知障碍疾病的其他相关领域也正致力于建立临床标准和提升诊断精确度。这些努力为改善临床实践并推动研究进展带来希望。例如，边缘系统主导年龄相关性TDP-43脑病（LATE）是阿尔茨海默病的常见共存病理类型，其诊断方法亟待完善。值得注意的是，阿尔茨海默病患者若同时存在LATE病理，可能会影响抗淀粉样蛋白药物的疗效。目前已提出LATE的新型临床诊断标准，但需通过TDP-43特异性生物标志物进行进一步验证。

在痴呆症治疗领域，2025年是至关重要的一年，抗淀粉样蛋白治疗现已融入全球临床实践。过去一年的证据表明，抗淀粉样蛋白治疗在真实世界临床实践中依然有效。这一验证结果尤为重要，因为临床试验之外的临床实践中，治疗对象往往是年龄更高、身体更虚弱、认知衰退更严重的患者。一项大型行为神经病学学术性实践研究结果表明，阿尔茨海默病新型抗体药物仑卡奈单抗（lecanemab）治疗后出现淀粉样蛋白相关影像学异常（amyloid-related imaging abnormalities, ARIA）的发生率与临床症状严重程度相关，强调了早期治疗的重要性。2025年1月，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了仑卡奈单抗注射剂型在阿尔茨海默病的使用，进一步提升了这一维持治疗（maintenance therapy）的临床可及性。关于抗淀粉样蛋白抗体药物多奈单抗（donanemab）的重要进展在于其滴定方案的改良：从首次输注的700mg药物中减去350mg剂量并添加至第三次输注。这一调整使多奈单抗治疗在24周时的淀粉样蛋白相关影像学异常伴脑水肿（ARIA-oedema）风险从23.7%降至13.7%，其中APOEε4纯合子患者的风险降低最为显著。以上研究发现有望提升治疗可及性并减少不良反应。

在加拿大多伦多举行的2025年阿尔茨海默病协会国际会议（Alzheimer’s Association International Conference 2025, AAIC 2025）上，研究人员重点介绍了阿尔茨海默病的新兴疗法，其中包括关于trontinemab的1b/2a期研究的首创数据。trontinemab在治疗28周后实现了淀粉样蛋白的清除，且出现ARIA-oedema的受试者比例保持在5%以下。长期以来，血脑屏障一直是药物递送至中枢神经系统的重要挑战。trontinemab递送采用了Brainshuttle技术，其作用机制假说为通过转铁蛋白受体介导的胞吞转运作用，在毛细血管层面实现治疗载体的输送，从而绕开了血脑屏障。类似技术也可应用于其他治疗药物的递送。

在抗淀粉样蛋白治疗不断发展的同时，靶向清除Tau蛋白的新型分子策略也相继涌现，包括反义寡核苷酸、亚型特异性Tau抗体以及小干扰RNA等药物。当前的临床试验也在关注将Tau蛋白水平降低作为治疗靶点的疗效，并与抗淀粉样蛋白药物联合疗法的疗效进行对比。阿尔茨海默病Tau蛋白平台试验（注册号NCT06957418和NCT07167966）目前正在针对处于阿尔茨海默病的临床前晚期或前驱期早期的50-80岁成年患者展开研究，评估AADvac1作为单药治疗或与抗淀粉样蛋白单克隆抗体联合用药的疗效。

尽管阿尔茨海默病生物标志物的研究进展提升了诊断准确性，但新兴疗法的出现同时也凸显了理解生物标志物与治疗方法间相互作用的需求。预计未来一年该关键领域将持续取得进展。此外，非药物干预手段在2025年将继续展现疗效。美国POINTER试验表明，针对面临认知衰退风险的60-79岁老年群体实施结构化、多领域的生活方式干预，可改善其整体认知功能水平。以上发现或对公共卫生政策具有启示作用。

总体而言，2025年所取得的各种进展凸显了基于生物学的理解对推动痴呆研究的关键作用，尤其是在诊断、疾病分期与治疗领域。这些进展表明，以生物学为基础的知识框架能够有效指导治疗策略的制定。在阿尔茨海默病领域，疾病修饰疗法不仅通过淀粉样蛋白靶向治疗开辟了新前景，Tau蛋白靶向策略也展现出巨大潜力。此外，除阿尔茨海默病外，其他类型的痴呆仍需深入研究，以应对持续的疾病挑战并制定有效干预措施。