类风湿关节炎（RA）的治疗理念在过去二十余年经历了革命性的转变。从早期只能缓解疼痛和延缓结构损伤，发展到如今以“临床缓解”或“低疾病活动度（LDA）”为目标的治疗策略1。在刚结束的美国风湿病学会（American College of Rheumatology, ACR）年会上报告的两项研究（UPHOLD和CLOSE-UP）的主要终点和事后分析结果为RA长期疾病缓解获益再添新证。

研究概览

CLOSE-UP研究2是在加拿大进行的一项前瞻性、多中心观察性研究，特点是纳入了口服靶向合成的DMARDs（tsDMARD）经治疗后疗效不佳的RA患者群体。该研究将412例接受乌帕替尼15mg每日一次治疗的中重度RA患者按既往治疗背景分为生物制剂初治、生物制剂经治和生物制剂经治反应不佳（tsDMARD-IR）三组。基线时，高达87.4%的患者疾病活动度评分（DAS28-CRP）> 3.2，表明入组患者整体处于高疾病活动状态，为评估乌帕替尼在不同难治程度患者中的疗效提供了良好基础。

此外本次ACR大会上再引了本年EULAR上报告了一项最终2年结果的UPHOLD研究3，该研究是在国际范围内开展的前瞻性观察性队列研究，共纳入1699例接受乌帕替尼初治的中重度活动性RA患者。患者基线特征反映了真实世界的复杂性：平均病程长达10.1年，79.9%为女性，64.3%的患者曾使用过生物制剂，18.3%使用过tsDMARDs，提示该队列包含了相当比例的难治性患者，其中约48.3%患者起始即采用乌帕替尼单药治疗。

疾病缓解与低疾病活动度的快速实现与持久维持：

为了评估乌帕替尼在真实世界中的早期疗效，UPHOLD与CLOSE-UP研究均将治疗6个月时达到疾病缓解（DAS28（CRP）＜2.6）作为主要研究终点。

UPHOLD研究报告显示，乌帕替尼治疗6个月时，分别有46.3%（改良无应答者插补法，mNRI）和55.3%（观察值法，AO）的患者达到DAS28(CRP) < 2.6的临床缓解。低疾病活动度（LDA≤3.2）的达标率更高，分别为59.3%（mNRI）和70.7%（AO）。同样的疗效在CLOSE-UP研究中得到印证，其6个月时DAS28(CRP) < 2.6的缓解率达到60.7%，并且该疗效在不同既往治疗暴露亚组（生物制剂初治、经治及tsDMARD-IR）中保持一致，提示乌帕替尼的疗效不受患者既往治疗背景的显著影响。

疗效的持久性是评价长期治疗价值的另一关键维度。UPHOLD研究的长期随访数据表明，在6个月时达到缓解的患者中，有79.2%（mNRI）和84.9%（AO）的患者在12个月时成功维持了缓解状态。而为期2年的最终结果显示，疗效依然持续，62.9%（mNRI）和83.9%（AO）的早期缓解者在24个月时仍处于DAS28(CRP)缓解状态。平均DAS28(CRP)从基线的4.6持续下降至2年时的2.3，动态描绘了疾病活动度被长期、稳定控制的过程。CLOSE-UP研究也报告了其缓解率在24个月内保持稳定的趋势。这些数据共同表明，乌帕替尼在真实世界中不仅能快速起效，更能为大多数治疗初期（6个月内）对乌帕替尼产生应答并达到缓解的患者提供长期的疾病控制。

患者获益：提升生活质量，优化治疗策略

在患者报告结局方面，UPHOLD研究提供了系统性的数据。患者报告的疼痛评分（0-10分）在3个月内即从基线的6.4分显著下降至3.9分，并在2年期间进一步改善至2.9分。同样，晨僵严重度、健康评估问卷残疾指数和慢性病治疗功能评估-疲劳量表评分均在3个月出现具有临床意义的改善，并在此后24个月内得以维持或持续提升。

在治疗策略优化方面，另一项基于UPHOLD研究的专项事后分析，针对糖皮质激素（GC）减停提供了深入的临床洞见。该分析聚焦于基线使用GC的455例患者，发现达到DAS28(CRP)缓解的患者中，有相当一部分成功实现了GC停药。其持久性表现优异：在6个月时实现无激素（GC-free）缓解的患者，至12个月时，93.3%（DAS28-CRP标准）的患者仍维持着无GC的缓解状态；至24个月时，所有维持缓解的患者（DAS28-CRP 37/37，临床疾病活动指数CDAI 20/20，简化的疾病活动指数SDAI 17/17）均未再次使用GC。

安全性特征提供长期治疗管理证据：

UPHOLD研究的2年安全性数据为此提供了重要信息。在长达2607.4患者·年的观察中，治疗期不良事件的发生率为112.06/100患者·年，严重感染发生率为3.11/100患者·年。在特别关注的不良事件中，带状疱疹发生率为3.49/100患者·年，这与JAK抑制剂类药物已知的安全性特征相符，提示临床实践中需保持关注。而主要不良心血管事件、静脉血栓栓塞事件及非黑色素瘤皮肤癌、其他恶性肿瘤的发生率均处于较低水平（分别为0.2，0.46，0.5，0.8 /100患者·年）。报告指出未发现新的安全信号，其安全性特征与乌帕替尼在全球Ⅲ期临床试验报告的数据一致，CLOSE-UP研究的安全性结果也与这一总体概况相符。

专家解读

两项真实世界研究结果的发布再次印证了乌帕替尼在中重度RA患者中的疗效与安全性：

乌帕替尼可快速助力中重度RA患者早期达到缓解，并长期、持久改善疾病活动度及患者报告结局，且有助于实现激素减停，具有良好的获益风险比。

无论既往是否使用过生物制剂/靶向合成DMARDs，或是否同时使用传统合成DMARDs，乌帕替尼带来的患者缓解率均保持一致，不受既往治疗背景及RA难治程度的影响；

在真实世界环境下观察到的乌帕替尼长期获益风险比与3期临床试验报告的结果一致，无新增安全性信号。这些真实世界证据不仅支持乌帕替尼作为中重度RA的优选治疗，更呼应了2025 EULAR指南的核心精神：“以持续缓解或低疾病活动度为治疗目标”，为中重度RA患者，尤其是难治性或多合并症患者的长期管理及尽早实现疾病缓解的治疗目标提供了有力支持。

现代RA的治疗目标早已超越了单纯的炎症指标控制，改善患者主观感受与生活质量、优化治疗策略减少长期用药毒性，已成为治疗的核心组成部分。2025年欧洲抗风湿联盟（EULAR）RA管理建议的更新强化了“临床缓解”或“低疾病活动度”做为RA治疗目标的核心理念，并基于最新证据对治疗路径进行了优化与简化。这一转变的背后，源于对早期、强力控制炎症以改善远期预后的深刻认知，以及日益丰富的治疗手段。

目前临床专家对于tsDMRADs的疗效、安全性认知主要基于药物三期随机对照试验的结果（如乌帕替尼的SELECT系列研究）。然而，随机对照试验因其严格的纳入和排除标准，其结论在应用于临床中异质性更高的患者群体时，往往需要真实世界研究的验证与补充。真实世界证据能够反映不同治疗背景、合并症及临床实践模式下的治疗结局，对于指导个体化治疗具有重要意义。

通过聚焦两项前瞻性、大规模的真实世界研究的关键结果。我们不难发现乌帕替尼在真实世界中为不同治疗阶段的RA患者能够提供了快速、深度且持久的疾病控制，并能为达到缓解的患者提供长期的疾病控制。在患者报告结局的数据证实乌帕替尼的疗效能够转化为患者可感知的日常功能和生活质量的提升。

GC的不良反应也是风湿科医生在临床上需要应对的重要问题，UPHOLD事后分析结果表明，乌帕替尼在有效控制病情的同时，或可助力部分患者实现GC的减停，从而有望降低由长期GC使用所带来的骨质疏松、代谢紊乱及感染等累积性风险。

对于RA这类需要长期管理的慢性疾病，药物的安全性是临床决策的基本考量。本次大会展示的乌帕替尼真实世界结果，提示了其长期安全性特征与Ⅲ期试验保持一致，未发现新的风险信号。这些累积的真实世界数据，为风湿科医生在长期临床管理中应用乌帕替尼提供了进一步的支持。

总体而言，ACR公布的结果系统梳理了乌帕替尼在真实临床实践中取得的疾病缓解获益，特别是其长期疗效、对患者生活质量的影响以及对GC的减停效应。尽管这是两项观察性研究的结果，但弥补了随机对照试验的局限，并和国际指南的演进相互参照，为评估乌帕替尼在常规临床实践中的表现提供了重要依据，能够为风湿免疫科医生的临床决策提供循证医学参考。未来研究可进一步探索其在特定人群中的疗效差异，以及在持续缓解期治疗策略中的优化路径，从而持续完善类风湿关节炎的长期管理。