引言：类风湿关节炎（RA）是一种慢性、系统性、炎症性关节疾病，主要表现为关节疼痛、肿胀和功能障碍，严重影响患者的生活质量。尽管近年来针对RA的治疗方法不断进步，但仍有大量患者未能实现持续的临床缓解。2025年欧洲风湿病联盟（EULAR）会议上更新了RA管理建议，推荐6更新为“若初始传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）治疗方案未达成治疗目标，应添加用生物制剂（bDMARD）（A）；可考虑使用JAK抑制剂，但必须将相关风险因素纳入考量（B）”。

乌帕替尼（Upadacitinib）作为一种口服JAK抑制剂，在SELECT随机对照试验中已显示出良好的疗效和安全性。然而，真实世界中的长期疗效和安全性数据相对有限。一项UPHOLD观察性研究评估了乌帕替尼针对中重度RA患者的治疗和维持成果，该研究作为一项前瞻性大规模真实世界队列研究（N=1715），提供了1年随访数据；并在EULAR 2025会议上以壁报形式公布了2年随访数据，提供了乌帕替尼治疗RA的长期真实世界证据，为复杂临床场景中的治疗决策提供了参考。

研究方法

UPHOLD（NCT04497597）采用非干预性、前瞻性、开放标签、多中心真实世界的观察性设计。研究纳入了1715名患者，基线数据显示，患者平均年龄为56.9岁，79.9%为女性，平均RA病程为10.1年，平均DAS28(CRP)评分为4.6，表明疾病活动度较高。纳入的患者群体高度模拟临床实践复杂性：62.3%患者合并≥1项心血管风险因素，64.3%曾使用bDMARD，18.3%曾用靶向合成药物（tsDMARD）*。治疗方案中，48.3%使用乌帕替尼单药，51.7%联合csDMARD，允许同步使用糖皮质激素（43.2%）及非甾体抗炎药（20.6%）。

研究设置并列主要终点，包括：

（1）6个月DAS28(CRP)缓解（＜2.6）的患者比例；（2）12个月时维持缓解的患者比例（升高≤0.6分）；关键次要终点包括在24个月内实现并维持DAS28(CRP)低疾病活动状态（LDA;＜3.2），以及从基线开始到24个月时的患者报告结局（PROs）的改善。

研究通过改良的无应答者插补法（NRI；在预设时间点前以任何理由终止试验都被视为无应答者）以及观测值（AO；在有非缺失数据的患者中）在改良后的全分析集（mFAS）1和mFAS2中进行分析，安全性以暴露调整事件发生率（EAER；每100患者年的事件数[E/100PY]）进行评估。

研究结果

治疗6个月时，46.3%（mNRI）和55.3%（AO）患者达DAS28(CRP)缓解（＜2.6），低疾病活动度（LDA≤3.2）达标率达70.7%。值得注意的是，早期缓解者中79.2%（mNRI）和84.9%（AO）在12个月维持缓解，至24个月时这一比例仍达83.9%（AO），LDA维持率更高至90.1%。平均DAS28(CRP)从基线4.6显著下降至2年2.3，且24个月时总缓解率累积至66.8%。这一持续累积缓解现象提示疗效可能随治疗时间持续改善，证实乌帕替尼可实现深度缓解的持续累积。除客观疾病活动指标改善外，患者报告结局（PROs）同样证实持续获益。治疗1年时，疼痛、晨僵严重度及HAQ-DI功能障碍评分均较基线显著下降，且改善趋势持续至2年。疲劳评分（FACIT-Fatigue）从基线28.0提升至24个月37.8，同样印证了乌帕替尼对患者生活质量的提升。

亚组分析进一步揭示乌帕替尼的广泛适用性。单药治疗与联合csDMARD方案在长期疗效上无实质差异：单药组在第6个月时，维持缓解的患者比例为49.6%（AO），12个月时的维持缓解率80.5%（mNRI），24个月时的维持缓解率为87.4%（AO）；联合组对应数据分别为43.8%、79.4%和81.1%，这一发现与2025 EULAR推荐7的方向一致，即“对于不能联合应用csDMARDs的患者，IL-6通路抑制剂和JAK抑制剂与其他bDMRADs相比更具优势”。*如果根据既往治疗的不同进行亚组分析，tsDMARD经治者组在第24个月时DAS28（CRP）缓解维持的比例仍达69.2%-77.5%*，TNF抑制剂（TNFi）经治者组这一比例为80.6%，而在b/tsDMARD初治患者组，这一比例高达90.7%*。这与EULAR 2025推荐8的“作用机制转换策略”（即b/tsDMARD失败后可互换使用不同机制药物）相契合，表明多线治疗失败患者转换治疗仍可能获益。

针对JAK抑制剂类药物的安全性争议，UPHOLD数据提供了重要信息。关键不良事件发生率在1-2年间保持稳定或下降：严重感染事件率从2.62/100患者年略增至3.11，带状疱疹从3.12增至3.49，静脉血栓栓塞（VTE）从0.50降至0.46，主要心血管事件（MACE）更从0.25显著降至0.15/100患者年。结合62.3%患者基线合并心血管风险的特征，MACE率随治疗时间下降的趋势为评估该类药物的长期心血管安全性提供了重要数据。因不良事件的停药率从11.7%（1年）降至9.5%（2年），实验室异常以血脂异常（低密度脂蛋白升高5.8%）为主。这些发现与SELECT3期试验安全性特征一致，未发现新的安全信号。

临床启示

该研究在真实世界中系统评估了乌帕替尼的长期疗效稳定性与安全性。

高效达标与深度缓解：

UPHOLD研究显示乌帕替尼在真实世界中具有高缓解率，与3期临床试验结果一致。这为临床医生提供了重要信心，尤其在面对多线治疗失败的难治性患者时，乌帕替尼仍能带来显著的临床改善。

安全性验证：

随访1年及2年汇总均未发现新的安全性信号。MACE率随治疗时间下降40%，特别是在心血管风险人群中观察到的这一趋势值得关注。临床上需关注血脂代谢与带状疱疹预防。超过80%早期应答者维持2年缓解，2年大样本真实世界数据显示实验室异常可控，未发现新的安全信号，支持其长期治疗的可能性。

PRO持续改善：

疼痛、晨僵、HAQ-DI等PROs指标在2年内持续改善，印证了患者生活质量的获益。这表明乌帕替尼治疗有助于控制疾病活动并改善患者的生活质量。

即便在tsDMARD经治的难治性患者中，近70%仍可维持2年缓解，单药治疗24个月维持率达87.4%，EULAR 2025 RA管理建议推荐3强调“如果治疗超过3个月仍无改善，或6个月仍未达标，则应调整治疗策略”，该研究证实，对于csDMARD不耐受或合并感染风险者，早期转换至乌帕替尼单药方案是一种可行性的选择*；在难治患者的治疗策略中，tsDMARD失败后转换乌帕替尼仍可带来临床获益*。

尽管UPHOLD研究提供了宝贵的真实世界数据，但其观察性设计可能导致固有偏倚。例如，DAS28(CRP)数据在12个月随访时的缺失可能影响结果的准确性；外部因素可能干扰患者的定期随访，导致治疗持续时间和随访时间的不一致性。此外，亚洲亚组数据不足也需依托CREDIT等平台开展本土登记研究，但其安全性趋势与日本真实世界研究的一致性为东亚人群提供初步参考。尽管如此，真实世界研究仍然为评估药物在常规临床实践中的长期安全性和有效性提供了重要证据。

结论：

这些发现对临床实践产生了全局性启示。当患者对bDMARDs应答不足时，转换乌帕替尼仍可实现维持缓解，这种机制转换策略有效破解了难治性RA的治疗困局。单药治疗实现缓解的成功经验，也为csDMARD不耐受者提供了新的治疗路径*。从长期管理视角看，在合并症复杂的真实人群中，观察到的低水平MACE率结合PROs中持续改善的生活质量指标，表明乌帕替尼可能在复杂真实人群中实现持续深度缓解与长期安全性平衡。这一证据链支持了乌帕替尼作为中重度RA的治疗选择，呼应了2025 EULAR指南“以持续缓解或低疾病活动度为目标”的核心精神，为中重度RA患者，尤其是难治性或合并症患者的长期管理提供了依据。

乌帕替尼缓释片目前在华获批治疗类风湿关节炎的适应证人群为对一种或多种TNF抑制剂应答不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者。