贫血是CKD患者最常见的并发症之一，与复杂的病理生理学机制有关，例如各种内外部原因导致促红细胞生成素（EPO）合成减少、EPO抵抗、铁代谢紊乱等。贫血不仅影响肾病患者的生活质量，还会加速疾病进展，增加患者心血管事件及死亡风险。及时改善肾性贫血对提高患者生活质量、改善临床预后、减轻患者经济花费和减少社会资源负担具有重要意义2-5。
罗沙司他作为全球首个获批上市的低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)类药物，在慢性肾脏病(CKD)贫血治疗中具有里程碑意义。自2018年起，罗沙司他在中国领先全球应用于临床治疗，并陆续开展了多达5项上市后IV期临床研究。其疗效和安全性已经通过数十项全球Ⅲ期临床研究和广泛的临床实践得到了验证6-10。然而，罗沙司他在多个国家被批准用于肾性贫血治疗，在临床实践中其起始剂量却存在差异。因此，针对低起始剂量和标准起始剂量罗沙司他在非透析依赖（NDD）CKD贫血患者中疗效和安全性的研究（ChiCTR2100045359，以下称为“858研究”），由解放军总医院陈香美院士、蔡广研教授团队领衔，在全国31个中心开展的多中心随机、对照研究，对于罗沙司他治疗CKD非透析患者贫血的优化治疗提供了证据，确定了更有效、更安全且更具经济效益的罗沙司他起始给药方案。已正式见刊于国际肾脏病领域著名期刊Kidney International Reports。
研究解读
研究共纳入254名受试者，按1:1随机分为两组进行治疗：基于体重的标准起始剂量罗沙司他（＜60kg：70mg TIW；≥60kg：100mg TIW）组和低起始剂量罗沙司他（＜60kg：50mg TIW；≥60kg：70mg TIW）组。随访16周，开始阶段每2周评估一次血液学参数，8周后每4周评估一次。主要疗效终点是12-16周平均血红蛋白（Hb）相比于基线的变化（CFB），并对患者在治疗期间和完成治疗后4周内发生的不良事件进行评估。
研究结果显示，无论对于低剂量还是标准剂量起始组，罗沙司他均能有效提升并稳定维持NDD贫血患者达到目标Hb水平（100-120g/L）。
12-16周两组平均CFB不具有非劣效性（SD-4.78g/L，95%CI ：-7.77~-1.79，95%CI下限<设定的-5g/L非劣效边界）。而两组在12-16周内Hb达到100-120g/L的患者比例无显著差异（47.8% VS 47.7%，OR 1.158, 95%Cl: 0.671~1.996， P=0.5983），这也是罗沙司他说明书中推荐的Hb目标值。但是现行中国指南15推荐Hb维持在110-130g/L水平，在这一区间内，低起始剂量组的患者比例则显著低于标准剂量组（53.0% VS73.0%，OR 0.459, 95% Cl：0.250~0.842， P=0.0119）。
在不同CKD分期的亚组分析（图3）中，可以发现：低起始剂量组中，CKD5期NDD贫血患者的12-16周平均CFB在数值上远低于CKD3和4期患者（CKD3: 25.41g/L; CKD4: 23.91g/L; CKD5: 17.28g/L），而这一趋势在标准剂量组中并未观察到。提示对于CKD5期患者，低起始剂量的罗沙司他可能导致Hb提升缓慢。
此外，从Hb超出100-130g/L的时间比例来看，低起始剂量和标准剂量组在基线到第4周、基线到第8周和基线到第16周均无显著差异。而低起始剂量组从基线到第4周、第8周和第16周的累计Hb变化率显著低于标准起始剂量组。
安全性方面，170名患者（68.0%）报告了治疗相关的不良事件（TEAE）。研究期间最常报告的TEAE为高钾血症、新型冠状病毒感染、上呼吸道感染。导致死亡的TEAE发生在3名患者（1.2%），所有病例均被研究者认为与罗沙司他无关。
总体来看，在非透析的3-5期CKD患者中，罗沙司他低起始剂量组与标准起始剂量组的虽然在主要有效性终点（12-16周平均CFB）方面未达到非劣效性结果，但两组均能有效提升并稳定维持NDD患者Hb处于目标水平。两组患者在12-16周内Hb达到100-120g/L的比例相似。低起始剂量组的患者Hb波动较小，但在CKD5期的患者中，低剂量组的Hb升速更为缓慢。两种剂量的耐受性良好，低起始剂量罗沙司他治疗组并未表现出更好的安全性。
研究意义：为罗沙司他更优治疗提供宝贵证据
本研究通过严谨的随机对照设计，首次在中国非透析CKD患者中验证了罗沙司他剂量优化的可行性。研究结果表明，低起始剂量在3-4期CKD患者中与标准起始剂量疗效相当，且Hb波动更小，可能更适合此类人群。而在5期患者中，则建议维持标准起始剂量方案。这一发现对临床实践中NDD贫血患者的个体化治疗决策具有重要指导意义。
研究为罗沙司他的临床应用提供了更坚实的循证证据：一方面丰富了关于其剂量选择的参考信息；另一方面，进一步评估了不同起始剂量下药物的疗效差异（如Hb升速等）和耐受性，从而更有助于根据患者的具体病情和个体特征制定更为合理、精准的治疗策略。最后，本研究的结果为指导临床实践提供了新证据，可助力提升肾性贫血的整体管理水平。