从单一器官保护向心血管-肾脏-代谢（CKM）综合管理，慢性肾脏病（CKD）的诊疗模式正经历深刻变革。随着CKM综合征概念的提出，临床医学逐渐认识到肥胖、糖尿病、心血管疾病与肾功能障碍之间的病理生理交互作用。这一系统性疾病的全球流行，推动着治疗策略的全面升级。在此背景下，以钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）为代表的新型药物，凭借其多靶点作用机制，不仅重塑了糖尿病管理格局，更在CKD及CKM综合征管理中展现出超越传统疗法的临床价值。循证证据的积累与指南推荐的更新，标志着以CKM综合管理新时代已然来临。
CKM综合征：从病理生理本质到临床实践挑战
心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征的提出，源于对肥胖、糖尿病、心血管疾病与慢性肾脏病共病现象的本质探索。流行病学数据显示，我国CKD患者中68.7%合并心血管疾病，60.5%存在高血压，50.5%伴有血脂异常。这种多系统交互的疾病谱系，要求临床诊疗突破传统单器官管理模式。
CKM综合征的病理生理核心机制可归纳为四大关键环节：
1.代谢紊乱与能量失衡：脂肪组织功能障碍引发异位脂质沉积，心外膜及肾周脂肪通过释放游离脂肪酸、促炎细胞因子加剧心肾损伤。线粒体功能障碍导致能量代谢异常，近端肾小管细胞因高能耗特性更易受损。
2.慢性炎症级联反应：NLRP3炎症小体激活驱动IL-1β、IL-18等细胞因子释放，巨噬细胞M1/M2极化失衡导致持续组织炎症。临床研究显示，全身炎症反应指数（SIRI）升高与CKM患者全因死亡率呈显著正相关。
3.进行性纤维化进程：TGF-β/Smad通路激活促进上皮-间质转化（EMT），心肌间质胶原沉积与肾小球硬化形成恶性循环。尸检病理证实，CKM死亡患者心肾组织纤维化程度较单纯器官病变者加重40%-60%。
4.血流动力学紊乱：肾小球高滤过（超滤压≥60mmHg）导致足细胞损伤，而心输出量下降引发肾灌注不足，形成“心肾交互恶化轴”。
面对这种多维度、跨器官的病理网络，仅单靶点药物难以满足临床需求。临床亟需能同时干预CKM关键环节的新型治疗手段。
SGLT2i：多维度突破CKM病理生理机制
SGLT2i通过独特的药理作用，在分子、细胞及器官水平实现CKM综合征的整合干预：
（一）代谢重构与能量稳态调节
SGLT2i每日促进70-80g尿糖排泄，相当于消耗280-320kcal能量，这种“仿生节食”效应可持续改善体重和体脂分布。更重要的是，SGLT2i通过激活AMPK/SIRT1/PGC-1α通路，抑制mTOR信号通路，改善线粒体功能，有助于心肾保护。
（二）系统性抗炎与免疫调节
SGLT2i通过多重机制抑制慢性炎症：
SGLT2i调节M1/M2巨噬细胞极化，减少巨噬细胞炎性细胞因子的分泌●SGLT2i通过抑制巨噬细胞泡沫细胞的形成，发挥抗炎作用抑制NLRP3炎症激活、细胞因子产生及凋亡
（三）抗纤维化分子网络调控
SGLT2i通过以下途径抑制器官纤维化：阻断TGF-β1/Smad3 信号传导，使α-SMA表达下调2.1倍上调E-cadherin表达，逆转EMT过程抑制胶原I/III合成酶LOX/LOXL活性
（四）血流动力学优化与器官保护
SGLT2i通过排钠（每日排泄100-300mmol）和渗透性利尿，减少循环血容量500-700mL，降低心脏前负荷。同时收缩入球小动脉，恢复管球反馈，使肾小球滤过压降低。
循证突破：从临床研究到指南变革
多项里程碑研究奠定了SGLT2i在CKM管理中的地位：
DAPA-CKD研究：DAPA-CKD研究在21个国家的386个中心纳入4304例伴或不伴T2DM的CKD患者，随机给予达格列净10mg或安慰剂，每日一次，中位随访2.4年，旨在评估达格列净对心肾终点事件的影响。其结果显示，与安慰剂相比，达格列净显著降低主要心肾终点风险39%（P＜0.001），降低肾脏特异性终点风险44%，降低心血管死亡或心衰住院风险29%，显著降低全因死亡风险31%（P=0.004）。DAPA-CKD研究的预先指定分析结果表明，与安慰剂相比，达格列净治疗显著降低CKD人群UACR29.3%，延缓进入终末期肾病（ESKD）约7年（P＜0.0001）。
EMPA-KIDNEY研究：2022年，EMPA-KIDNEY也证实SGLT2i可为CKD患者带来心肾获益。研究纳入CKD患者6,609例，中位随访2.0年，结果显示相较于安慰剂，恩格列净可降低CKD人群心肾终点风险28%，降低肾脏疾病进展风险29%，并降低ESKD或心血管死亡风险27%。
大型Meta分析：CKD的病因繁多。2022年，一项大型Meta分析纳入包括DAPA-CKD、EMPA-KIDNEY在内等多项SGLT2i的RCT研究，涉及90,409名受试者，证实无论CKD病因为何，例如糖尿病肾病、缺血性肾病和高血压肾病、肾小球肾炎等，SGLT2i均可降低肾病进展风险。
而基于临床研究结果的更新，国内外权威指南均对SGLT2i给出了重要推荐：
2024年KDIGO CKD指南指出：
推荐使用SGLT2i治疗合并T2DM、eGFR≥20mL/min/1.73m2的CKD患者（1A）。
以下患者推荐使用SGLT2i治疗CKD：
eGFR≥20mL/min/1.73m2且UACR≥200mg/g（≥20mg/mmol），或心衰，与白蛋白尿水平无关（1A）；
建议使用SGLT2i治疗eGFR≥20～45mL/min/1.73m2伴UACR＜200mg/g的CKD成人患者（2B）。
2023年《中国CKD早期评价与管理指南》指出：
推荐CKD合并或不合并T2DM患者使用SGLT2i治疗（1a，A）。
推荐CKD合并慢性症状性心力衰竭患者（不考虑射血分数）使用SGLT2i治疗（1a，A）。
建议SGLT2i用于延缓肾病进展或降低心力衰竭风险时，可持续应用至患者进入透析或接受肾移植前（4，C）。
小结
从单一器官保护向心血管-肾脏-代谢（CKM）综合管理，慢性肾脏病（CKD）的诊疗模式正经历深刻变革。这种转变的深层逻辑源于临床实践的不断深入，以及新型药物的持续发展。SGLT2i机制多样，临床证据丰富，为CKM综合征综合管理带来了新的思路，并获得了权威指南的肯定。希望今后能够结合多学科协作，为患者提供更优质的个体化治疗，最终实现心血管-肾脏-代谢预后的全面改善!
注：研究基于DAPA-CKD研究数据，分析安慰剂组和达格列净组进入观察终点事件时间的差异，终点事件包括因心衰住院、进入终末期肾病、全因死亡等，观察达格列净在延缓疾病进展及心血管事件发生的作用。研究使用闭合队列的分区生存模型（PSM），用于预测接受达格列净或安慰剂治疗的患者的出现事件时间。模型中的事件包括ESKD、全因死亡、肾功能持续下降和因心力衰竭住院（HHF）。
注：达格列净说明书：1）起始用于eGFR≥25mL/min/1.73m2CKD人群；eGFR低于25mL/min/1.73m2不推荐起始治疗，但如果患者正在使用本品治疗，可继续使用以降低eGFR下降、ESKD、CV死亡和HHF风险；2）不建议将本品用于、eGFR低于45mL/min/1.73m2且的T2DM成年患者以改善血糖控制。