冬至阳生，岁回律转，在此新旧交替之际，中国医学论坛报特别策划“名家领航，年度盘点丨2024年度肿瘤领域进展权威解读”活动，诚邀肿瘤各领域专家回顾解读2024年度肿瘤领域重磅研究，传播前沿进展，引领学术创新。

2025年1月3-5日，“2025乳腺癌北方沙龙·年度进展回顾”在北京举行，大会会集乳腺癌领域知名专家学者，全方位解读乳腺癌治疗进展。依托此次大会，本期我们特邀中山大学肿瘤防治中心王树森教授解读2024年度晚期乳腺癌内分泌治疗进展。

晚期乳腺癌一线内分泌治疗现状与挑战

在HR+晚期乳腺癌治疗中，化疗和内分泌治疗一直扮演着重要角色。然而，随着内分泌治疗单药疗效的逐步增强，特别是靶向治疗的加入，治疗格局正在发生变化。化疗所带来的无进展生存（PFS）期改善相对有限，且可能对患者的生活质量造成负面影响。因此，近年来，内分泌治疗已成为HR+晚期乳腺癌的首选治疗手段。

回顾过去几十年，单药内分泌治疗取得了显著进展。从最初的他莫昔芬，到随后的芳香化酶抑制剂，再到雌激素受体下调剂，单药的有效率不断提升。而内分泌治疗领域的最大突破，无疑发生在最近几年。2015年，PALOMA研究结果的公布，标志着首个针对HR+晚期乳腺癌的CDK4/6抑制剂——派柏西利的诞生，拉开了CDK4/6抑制剂治疗HR+晚期乳腺癌的序幕。

此后，PALOMA-2、MONALEESA系列、MONARCH系列以及国内的DAWNA研究等均证实了在内分泌治疗基础上加用CDK4/6抑制剂可以显著提高客观缓解率（ORR），大幅延长PFS期，甚至总生存（OS）期也有所延长。这些研究确立了内分泌治疗加CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌治疗中的地位。无论是国际指南还是国内CSCO指南，都明确推荐该组合作为标准治疗。

然而，这一标准治疗仍面临诸多挑战。综合近几年的研究，内分泌+CDK4/6抑制剂一线治疗面临的挑战主要体现在三个方面：

首先，对于具有侵袭性特征的HR+晚期乳腺癌，化疗仍可能占据一定地位。对于这类患者，如何在化疗与内分泌+CDK4/6抑制剂之间做出选择，以及它们各自的地位如何，成为近年来的研究热点。

其次，二线内分泌+CDK4/6抑制剂与一线治疗的对比也引发关注。在PALOMA-1、MONALEESA-2、MONALEESA-7以及MONARCH-3等一线治疗研究结果公布后，我们知道PFS期有所延长。但后续的二线治疗研究，如PALOMA-3、MONARCH-2和MONALEESA-3等，也显示CDK4/6抑制剂在二线治疗中同样能显著改善PFS。因此，CDK4/6抑制剂究竟应在一线还是二线应用，需要进一步的探讨。

最后，一线内分泌治疗的其他选择也是值得探讨的问题。虽然CDK4/6抑制剂加内分泌已成为标准选择，但是否还存在其他有效的治疗方案或发展方向，仍需进一步研究和探索。

01.侵袭性强：化疗对内分泌+CDK4/6抑制剂

2024年ESMO年会报道了ABIGAIL研究，该研究主要聚焦于侵袭性HR+晚期乳腺癌。侵袭性特征被明确定义为：患者在辅助内分泌治疗期间或在芳香化酶抑制剂（AI）治疗结束后三年内出现复发，或是存在内脏转移、肿瘤级别较高、孕激素受体（PgR）呈阴性。研究设计上，ABIGAIL研究采用了内分泌治疗联合阿贝西利与紫杉醇单药进行对比。主要研究终点为ORR。结果显示，内分泌治疗联合阿贝西利组的ORR达到了58.8%，而单药紫杉醇组的ORR仅为40.2%。表明内分泌治疗联合阿贝西利在侵袭性HR+晚期乳腺癌患者中具有更显著的疗效；在毒副反应方面，CDK4/6抑制剂组（即内分泌治疗联合阿贝西利组）仅在腹泻这一不良反应上的发生率高于化疗组，而在其他方面的不良反应上，化疗组的发生率仍然高于CDK4/6抑制剂组。

2024年SABCS会议报道了PADMA研究，该研究对侵袭性特征的定义相对更为宽泛，患者被随机分配至内分泌治疗联合派柏西利组与研究者选择的化疗±内分泌维持治疗组进行对比。化疗方案包括紫杉醇、卡培他滨、表柔比星或长春瑞滨。主要研究终点是至治疗失败时间（TTF）。结果显示，内分泌治疗联合派柏西利组的TTF为17.2个月，而化疗组仅为6.1个月，这一结果符合预期，此外，次要研究终点PFS期也显示出内分泌治疗联合派柏西利组明显优于化疗组。

值得注意的是，ABIGAIL研究、PADMA研究与RIGHT Choice研究结果一致，而RIGHT Choice研究对侵袭性的定义更为严格且更被认可，如有症状的内脏转移、在疾病快速进展期间发生内脏损害或有明显症状的非内脏疾病，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂仍然显示出显著的PFS延长，差异达到9个月。

这三项研究一致表明，在HR阳性HER2阴性的晚期乳腺癌患者中，内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂相较于化疗具有更优的疗效，这一理念已经得到了广泛的认可。

02.内分泌治疗+CDK4/6抑制剂：一线对二线

第二方面的挑战涉及二线内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂与一线内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂的对比，这一对比在SONIA研究中得到了探讨。SONIA是一项大型III期多中心研究，于2017年启动，共纳入了1050例晚期ER+/HER2-乳腺癌患者。该研究的目的是比较CDK4/6抑制剂在这类患者中作为一线治疗或二线治疗的使用顺序。主要研究终点是PFS2（第二次疾病进展或死亡的时间），同时还关注了生活质量以及成本效益。研究结果在2023年ASCO年会上首次报道，并于2024年11月在Nature杂志上全文发表。

研究结果显示，对于主要研究终点PFS2，一线使用CDK4/6抑制剂与二线使用相比，在统计学上没有显著性差异（31个月对比26.88个月）。而PFS1（第一次疾病进展或死亡的时间）与以往的研究数据一致，有明显提高，但OS期方面并未观察到显著延长。此外，研究还发现，一线使用CDK4/6抑制剂延长了药物使用时间，相较于一线单用内分泌治疗，不良事件的数量有所增加。因此，SONIA研究的结论对一线使用CDK4/6抑制剂这一当前国际国内标准提出了一定的挑战。

然而，SONIA研究也存在一定的历史局限性，如试验组二线治疗选择、OS获益数据、患者报告结局、患者看法以及经济负担方面的考量等。尽管如此，该研究仍然为我们提供了宝贵的思考，即部分患者，特别是那些相对惰性、单用内分泌治疗就有可能较长时间控制的患者，仍然可以考虑在后期使用CDK4/6抑制剂。

更为迫切的是，我们需要进行相应的生物标志物研究，以探讨哪些患者真的能够从一线CDK4/6抑制剂治疗中获益。因此，未来的生物标志物研究将显得非常重要。

03.一线内分泌治疗的其他选择

第三个挑战则是CDK4/6抑制剂一线治疗是否还存在其他可选方案。我们中心最近进行的MECCA研究的成果刚刚发表。这是一项始于2017年的随机对照研究，对照组仅使用芳香化酶抑制剂（AI）进行治疗，研究组则采用了卡培他滨节拍化疗联合芳香化酶抑制剂的方案。主要研究终点是PFS期。结果显示，研究组（AI加卡培他滨）的PFS期达到了20.9个月，而对照组（单用AI）的PFS期为11.9个月，这一差异在预期之内，有9个月的绝对值改善。OS期方面，对照组为45.1个月，而研究组的数据尚未达到，已显示出改善趋势。

MECCA研究的临床价值在于，尽管CDK4/6抑制剂已成为一线治疗的标准选择，但对于那些无法获得CDK4/6抑制剂、经济负担过重或无法耐受其毒副反应的患者来说，节拍卡培他滨联合AI提供了一种新的治疗选择。

此外，我们还在探索如何在现有标准治疗的基础上进一步提高疗效。INAVO120研究就提供了这样一个可能的方向。虽然该研究并非严格意义上的一线治疗研究，所纳入的是辅助内分泌治疗过程中或结束后12个月内进展的患者，但其所展示的治疗组合仍具有启示意义。INAVO120研究在内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂的标准选择中进一步加入了PI3Kα抑制剂Inavolisib，结果显示PFS期有了显著改善，后续的更新结果也显示，PFS2同样有了显著改善。那么如果在真正的一线治疗基础上加入这样的药物，是否有可能进一步延长OS期呢？目前，全球多中心的研究已经展开，在CDK4/6抑制剂的基础上，疗效仍有进一步提高的空间，这一点值得期待。

HR阳性晚期乳腺后线治疗的进展

在探讨后线治疗时，临床实践中内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂的应用占比越来越高。然而，当CDK4/6抑制剂治疗后出现进展时，我们需要考虑多种治疗策略。目前，这一领域的研究和发展方向主要包括跨线使用CDK4/6抑制剂、内分泌治疗联合其他靶向药物、新型内分泌治疗药物的应用以及ADC药物的使用。

01.CDK4/6抑制剂跨线使用

关于跨线使用CDK4/6抑制剂，2024年ASCO年会上报道的postMONARCH研究提供了重要参考。该研究显示，对于已经使用过CDK4/6抑制剂的患者，在二线治疗中继续将氟维司群与阿贝西利联合使用，相较于单独使用氟维司群，能够显著改善治疗效果。进一步的亚组分析揭示，特别是对于那些没有内脏转移、一线治疗时使用的CDK4/6抑制剂是派柏西利或者一线使用CDK4/6抑制剂获益超过12个月的患者，跨线使用CDK4/6抑制剂的获益更为显著。结合postMONARCH研究和既往的MAINTAIN研究，我们可以得出结论：对于HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者，在CDK4/6抑制剂治疗后进展的情况下，再次挑战CDK4/6抑制剂对于某些特定人群是合适的，这一策略在临床实践中也确实得到了一定的应用。

02.联合靶向治疗

除了跨线使用CDK4/6抑制剂外，内分泌治疗联合其他靶向药物也是一个重要的研究方向。这包括PARP抑制剂、PI3K抑制剂和AKT抑制剂等。这些靶向药物通过与内分泌治疗的联合，可能为患者提供新的治疗选择。

03.口服SERD

另一个热点是口服SERD（选择性雌激素受体降解剂）类药物的研究。艾拉司群基于EMERALD研究已经在多个国家获批用于HR+/HER2-的晚期乳腺癌治疗。2024年SABCS上报道的EMBER-3研究则探讨了另一种口服SERD药物Imlunestrant的临床效果。该研究初始设计为将口服SERD与标准内分泌治疗进行头对头对比，后来在研究过程中增加了第三组，即口服SERD联合CDK4/6抑制剂。因此，该研究有三个主要研究终点：ESR1突变人群中口服SERD与标准内分泌治疗的对比、ITT人群中口服SERD与标准内分泌治疗的对比，以及口服SERD联合CDK4/6抑制剂与口服SERD单药的对比。

研究结果显示，在ESR1突变的人群中，口服SERD优于标准治疗；在ITT人群中，口服SERD并不优于标准治疗；然而，当口服SERD联合CDK4/6抑制剂与口服SERD单药进行对比时，无论患者是否存在ESR1突变、既往是否使用过CDK4/6抑制剂，或者是否存在PI3K通路的改变，联合用药都显示出了统计学上的改善，并且具有临床价值。此外，在安全性方面，口服SERD的安全性良好，而口服SERD联合CDK4/6抑制剂的毒副反应谱与既往基本一致。

因此，EMBER-3研究为口服SERD作为基本内分泌治疗药物与其他药物组合提供了有力证据，这一策略可能为HR阳性晚期乳腺癌患者带来新的治疗希望。

04.ADC药物

关于ADC药物的进展，在探讨HR+ HER2-晚期乳腺癌的治疗时，我们注意到大约90%的患者存在HER2低表达或超低表达。对于这部分患者，DB06研究已经明确显示，TDXd相较于标准治疗在PFS方面有着显著的改善。此外，除了TDXd，目前还有其他针对Trop2等靶点的ADC药物，如SG、dato-DXd以及SKB264等，它们在内分泌HR+HER2-的晚期乳腺癌内分泌治疗耐药后，特别是CDK4/6抑制剂进展后，也展现出了一定的治疗价值。

总结

RIGHT Choice、ABIGAIL和PADMA等系列研究进一步夯实了CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌一线治疗的地位，并拓宽了CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌一线治疗的边界；Sonia、MECCA等研究的结果提示HR+HER2阴性的晚期乳腺癌仍有其他可选项，期待将来随着对HR+晚期乳腺癌认识的深入能够有更为精准的个体化选择。

一线CDK4/6抑制剂进展后，内分泌+其他靶向治疗，如CDK4/6抑制剂再使用、PI3K抑制剂、mTOR抑制剂、AKT抑制剂等，呈百花齐放、彼此共存的局面；口服SERD lmlunestrant 单药或与阿贝西利联合使用，为内分泌治疗进展后的HR+HER2-晚期患者提供全口服靶向治疗选择。

ADC药物，包括Dato-Dxd、T-DXd及SG等在后线治疗中有一定获益，为内分泌耐药患者提供化疗以外的选择，为HR+晚期乳腺癌展示了广阔的应用前景