关键信息：晚期或复发性子宫内膜癌预后不佳，治疗进展十分有限，化疗耐药性问题显著，DUO-E研究脱颖而出，疗效显著。

关键信息：DUO-E研究首次展示了免疫联合PARP抑制剂奥拉帕利可为新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者带来显著获益，革新了一线治疗格局，为患者带来治疗用药新选择。

子宫内膜癌作为女性生殖道常见的恶性肿瘤，其发病率在发达国家和我国部分发达城市位居女性生殖道恶性肿瘤之首。晚期或复发性子宫内膜癌预后不佳，治疗进展十分有限，化疗耐药性问题显著，迫切需要新的治疗方案。

美国临床肿瘤学会（ASCO）年会是全球最负盛名的肿瘤诊疗领域学术会议之一，会议汇集了全球肿瘤学医生和专业人士，旨在分享最新的肿瘤学研究成果、讨论最新的治疗方法和技术，以及推动肿瘤学领域的科学进步。2024年ASCO年会上公布了备受瞩目的免疫联合PARP抑制剂的DUO-E研究在子宫内膜癌治疗领域的最新研究成果。DUO-E研究结果的公布将为子宫内膜癌临床诊疗带来更多的借鉴。值此契机，本文特邀中山大学肿瘤防治中心刘继红教授对DUO-E研究结果进行点评，分享其临床思考。

荣登国际肿瘤顶刊，DUO-E研究革新子宫内膜癌一线治疗模式

DUO-E研究是一项三臂、随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心的Ⅲ期临床试验，纳入718名既往未经一线化疗的新诊断Ⅲ期或Ⅳ期或复发性子宫内膜癌患者，其中近30%的亚洲患者。研究的双重主要终点分别是度伐利尤单抗单药组 vs 对照组与度伐利尤单抗联合奥拉帕利组 vs 对照组的无进展生存期（PFS），关键次要终点包括OS、安全性和耐受性。研究分层因素包括患者的错配修复（MMR）状态、疾病阶段以及地域。DUO-E研究数据已在国际顶尖肿瘤学期刊Journal of Clinical Oncology（IF=45.3）上发表，结果显示：

在ITT人群中，度伐利尤单抗单药组和度伐利尤单抗联合奥拉帕利组的中位PFS分别为10.2个月、15.1个月，优于单独化疗组（9.6个月）。

亚组分析发现，dMMR人群中，单独化疗组中位PFS为7.0个月；度伐利尤单抗单药组中位PFS未达到，疾病进展风险显著降低了58%；而度伐利尤单抗联合奥拉帕利组的PFS为31.8个月，疾病进展风险显著降低了59%；

pMMR人群中，单独化疗组中位PFS为9.7个月；度伐利尤单抗单药组中位PFS为9.9个月，度伐利尤单抗联合奥拉帕利组的中位PFS为15个月，疾病进展风险显著降低了43%。提示在pMMR患者中，联合奥拉帕利维持治疗可进一步提高患者PFS。

根据PD-L1状态进行的亚组分析表明，在PD-L1阳性（TAP≥1%）亚组中，度伐利尤单抗单药组和度伐利尤单抗联合奥拉帕利组的中位PFS较单独化疗组均有获益（分别为11.3个月、20.8个月与9.5个月），疾病进展风险分别降低了37%和58%。

OS中期分析数据尚不成熟，单独化疗组的中位OS为25.9个月，度伐利尤单抗单药组和度伐利尤单抗联合奥拉帕利组均有良好的获益趋势（中位OS均未达到，疾病死亡风险分别降低了23%和41%）;

安全性方面，各治疗组最常见的任何不良事件（AE）包括贫血、恶心、疲乏或无力，维持治疗期间大多数AE均为低级别事件。

DUO-E研究首次展示了免疫联合PARP抑制剂奥拉帕利可为新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者带来显著获益。奥拉帕利的加入进一步增强了免疫检查点抑制剂（ICIs）在子宫内膜癌中的作用，无论MMR状态如何，均能为患者带来PFS的显著改善。

DUO-E研究两项摘要荣登ASCO，靶免治疗为临床实践提供更为坚实理论依据

今年ASCO年会上，分别公布了DUO-E研究不同BRCA突变状态的PFS结果（摘要号：5595）和安全性及耐受性数据（摘要号：5599）。根据BRCA突变状态亚组分析[2]显示，无论BRCA状态如何，观察到度伐利尤单抗联合奥拉帕利组与单独化疗组相比PFS均有所改善（表1）；BRCA突变患病率总体较低，具体来说，在dMMR患者中，有12.6%存在BRCA突变，61.5%存在非BRCA突变，还有25.9%存在未知突变。而在pMMR的患者中，只有4.0%存在BRCA突变，65.9%存在非BRCA突变，30.1%存在未知突变。pMMR非BRCAm亚组中度伐利尤单抗联合奥拉帕利组与单独化疗组的PFS结果（HR=0.57）与整体pMMR亚组一致（HR=0.57）。结果表明在ITT和pMMR人群中观察到，无论BRCA突变状态如何，度伐利尤单抗联合奥拉帕利组与单独化疗组相比，均具有临床获益。

安全性方面，今年ASCO年公布DUO-E研究（摘要号：5599）的安全性和耐受性结果[3]显示，度伐利尤单抗联合奥拉帕利组与既往临床研究中观察到的结果以及已知的各药物特征基本一致。其中在整个研究期间，常见的AE大多为低级别，少数患者报告3/4级AE（贫血、脱发、恶心、疲劳）（表2），度伐利尤单抗联合奥拉帕利组报告≥3级AE为67.2%；度伐利尤单抗联合奥拉帕利组中免疫介导的AE或特别关注的AE未增加。结果表明与单独化疗组相比，度伐利尤单抗联合奥拉帕利组产生了预期且易于管理的安全性，并且最常见的AE级别较低，很少导致停药或剂量中断。

专家点评

刘继红教授：既往对晚期或复发性子宫内膜癌的治疗通常采取手术、放疗、化疗、激素及靶向治疗等的综合治疗。而以化疗为主的系统治疗效果欠佳，亟需有所突破。随着免疫微环境概念的提出和对肿瘤免疫机制研究的不断深入，免疫治疗在子宫内膜癌治疗中的作用日益增强。然而免疫单药治疗的临床获益有限，探索免疫联合治疗模式的研究逐渐成为热点。

2023年美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上，NRG-GY018和RUBY研究证明，一线化疗联合免疫检查点抑制剂可以明显改善转移性和复发子宫内膜癌患者的预后，提高生存率，特别是dMMR患者，获益更佳。NRG-GY018研究的纳入人群中，亚洲人群占比不足6%（5.8%），病理类型不含有癌肉瘤。RUBY研究[5]的纳入人群中，亚洲人群占比不足4%（3.8%），纳入了6种常见子宫内膜癌病理类型（其中dMMR/MSI-H人群癌肉瘤占比7.5%）。

DUO-E研究中纳入了更多的亚洲人群（近30%），而且Ⅳ期子宫内膜癌占比更多（41.4%），纳入了6种常见子宫内膜癌病理类型（其中度伐利尤单抗联合奥拉帕利组的癌肉瘤占比7.5%）。即便如此，作为首个免疫疗法联合PARP抑制剂的全球Ⅲ期试验，DUO-E研究达到双主要终点，首次展示了免疫疗法与PARP抑制剂相结合可为新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者带来显著临床改善的潜力，为未来的临床实践提供更为坚实的理论依据。综观DUO-E研究的最新数据，免疫联合PARP抑制剂治疗有可能在晚期和复发子宫内膜癌一线治疗中占据重要地位。

小结

DUO-E研究是全球首个“免疫+PARP抑制剂”一线治疗子宫内膜癌的Ⅲ期临床研究，其结果证明了免疫疗法与PARP抑制剂相结合可为新诊断晚期或复发性子宫内膜癌患者带来显著临床获益，为患者提供了新的治疗选择，为未来的临床实践提供了坚实的理论依据，度伐利优单抗免疫治疗联合PARP抑制剂奥拉帕利治疗方案未来或将造福更多子宫内膜患者。