于美国当地时间5月31日开幕的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已经接近尾声。作为全球肿瘤学领域最具权威性和影响力的学术会议之一，此次ASCO年会披露了众多国际前沿临床科研成果和数据，激发了全球医学领域从业者的广泛讨论。

在乳腺癌领域，抗体偶联药物（ADC）凭借其定向载荷释放的药物特性，是目前乳腺癌治疗方向的研究热点之一。其中，T-DXd（德曲妥珠单抗、DS-8201）更可谓新一代ADC中的翘楚。在本次大会上，T-DXd的关键Ⅲ期临床研究DESTINY-Breast06（DB-06）于6月2日的口头摘要专场（Oral Abstract Session）首次公布了详细数据（摘要号：LBA1000）。其结果显示，T-DXd可为既往至少接受过一线内分泌治疗进展的HR阳性/HER2低表达人群带来具有统计学意义和临床意义的无进展生存期（PFS）显著改善。

值此重磅研究公布之际，本报特邀复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授就DB-06研究展开深入解读和点评，展望乳腺癌诊疗未来发展方向，并为临床实践提供宝贵指引。

DESTINY-Breast06研究速递

研究设计：

DESTINY-Breast06研究是一项全球性、随机化、开放标签的Ⅲ期临床试验，旨在评估相较于研究人员选择的化疗方案（TPC：卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇），T-DXd（5.4mg/kg，q3w）治疗HR阳性/HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH -）或HER2-ultralow（0IHC小于1+）晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。这些患者既往晚期阶段未接受过化疗，并且在CDK4/6抑制剂联合内分泌一线治疗6个月内疾病进展，或在转移性阶段中接受过至少两线内分泌治疗。研究的主要终点是由盲法独立中心审查（BICR）评估的HR阳性/HER2低表达人群的PFS；关键次要终点包括HER2低表达人群的总生存期（OS），以及意向治疗分析（ITT）人群（包括HER2低表达和HER2-ultralow患者）的PFS和OS。

研究结果：

研究共入组866例患者，HER2低表达队列和HER2-ultralow队列分别有713例和152例患者纳入分析。HER2低表达队列和HER2-ultralow队列分别有高达88.9%和90.8%的患者为CDK4/6抑制剂联合内分泌经治患者。

截至2024年3月18日，中位随访时间为18.2个月。在HER2低表达人群中，T-DXd组中位PFS为13.2个月，较TPC组延长5.1个月，疾病进展或死亡风险降低38%（HR=0.62，95% CI：0.51-0.74）。亚组分析显示，无论患者年龄、是否CDK4/6抑制剂经治、既往内分泌治疗线数、及肝脏转移情况，PFS均一致获益。

在ITT人群中，T-DXd组中位PFS为13.2个月，同样较TPC组延长5.1个月，疾病进展或死亡风险降低37%（HR=0.63，95% CI：0.53-0.75）。

截至分析时，OS数据尚未成熟。但相比TPC，T-DXd在HER2低表达人群（HR=0.83，95% CI：0.66-1.05）和ITT人群中（HR=0.81，95% CI：0.65-1.00）均已显示出OS获益的趋势。

预设的亚组分析显示，T-DXd治疗HER2-ultralow人群也改善PFS（中位PFS：13.2个月 vs 8.3个月，HR=0.78，95% CI：0.50-1.21）和OS（HR=0.75，95% CI：0.43-1.29）。

此外，T-DXd较TPC显示出更优的抗肿瘤活性，显著提升确认的客观缓解率（ORR），HER2低表达人群为56.5% vs 32.2%，ITT人群为57.3% vs 31.2%，HER2-ultralow人群为61.8% vs 26.3%。

安全性方面，T-DXd和TPC方案的中位治疗时间分别为11.0个月和5.6个月，两组任意治疗相关不良事件（TEAE）、≥3级TEAEs、严重TEAEs的发生率均相当。T-DXd的安全性特征与既往研究一致，未发现新的安全性信号，其最常见的与停药相关的TEAE为肺炎（5.3%），其中3.5%由间质性肺病（ILD）引起。

研究结论：

T-DXd在比DB-04研究更前线的治疗中，相较TPC，为HR阳性/HER2低表达转移性乳腺癌患者带来了统计学上显著且具有临床意义的PFS改善。HER2-ultralow人群的疗效获益与HER2低表达人群一致。未发现T-DXd新的安全性信号。

DESTINY-Breast06研究点评

未尽之需显著，HR阳性乳腺癌后线治疗待破局：

目前，众多国内外权威乳腺癌指南一致认同内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂是HR阳性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案，但一线CDK4/6抑制剂进展后没有标准治疗。对于一、二线标准内分泌治疗后进展的患者，其后续治疗策略仍处于积极探索与发展的阶段，通常基于患者的既往治疗方案、肿瘤负荷和生物标志物选择后线治疗方案。2023年更新的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南推荐进一步区分内脏危象情况，对于无危象且既往内分泌治疗较长PFS的患者，可选择PAM通路抑制剂、CDK4/6抑制剂跨线治疗、新型选择性雌激素受体降解剂（SERD）等药物，但是ESMO临床获益量表（MCBS）评分不高。本次ASCO大会上公布的postMONARCH研究显示在CDK4/6抑制剂治疗进展后，继续使用CDK4/6抑制剂并转换内分泌治疗的策略，研究者评估的中位PFS为6.0个月，仅较单纯内分泌治疗延长0.7个月。而面对连续两线内分泌治疗失败的患者，已有国内专家共识将其定义为内分泌难治性乳腺癌，若进展后继续选择以内分泌为主的治疗方案，获益十分有限。

化疗既往是HR阳性/HER2低表达晚期乳腺癌重要的治疗手段，也是CDK4/6抑制剂进展后但对化疗耐受性较好的患者不容忽视的选择。2024年V2版美国国立综合癌症网络（NCCN）指南指出，及时转换化疗是内脏危象或内分泌难治性乳腺癌这一人群的可选建议之一。对于临床诊疗策略而言，从内分泌治疗转换到化疗是整个诊疗过程中的关键决策点。尽管化疗可以杀伤癌细胞，但由于其较高的毒副反应会对患者的生活质量带来较大影响，临床医生往往将其作为最后的治疗选项予以推荐，此外化疗疗效有限：一项回顾性分析研究显示，患者接受CDK4/6抑制剂治疗进展后，采用既往传统化疗方案的中位PFS不超过5个月。另一项基于电子健康记录（EHR）的真实世界数据研究显示，CDK4/6抑制剂经治后二线采用化疗方案的中位真实世界PFS未超过4个月，临床中存在着巨大的未满足需求。

精准发力，攻坚内分泌治疗进展后群体：

T-DXd可谓新一代ADC中的翘楚，由曲妥珠单抗、可裂解四肽连接子和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（DXd）组成，具有高效的“旁观者效应”。目前T-DXd针对不同HER2表达水平的人群、不同的治疗时机和不同的联合方案，均有广泛布局。在此前已大获成功的DB-04研究中，T-DXd已显示出治疗内分泌治疗进展后患者，能够显著提高临床获益的可能性。

DB-04研究的纳入人群包括了494例HR阳性/HER2低表达乳腺癌患者，其中位化疗线数为1线，中位内分泌治疗线数为2线，超70%的患者为CDK4/6抑制剂经治人群。结果显示，该队列患者接受T-DXd治疗显著获益，中位OS延长6.3个月（23.9个月 vs 17.6个月），死亡风险降低31%（HR=0.69，95%CI：0.55-0.87）。

在此背景下，DB-06研究应运而生，精准定位于至少一线内分泌治疗进展后的HR阳性/HER2低表达和HER2-ultralow乳腺癌患者群体，且这些患者既往晚期阶段未接受过化疗，期待能够破局HR阳性乳腺癌的治疗困境。

改变患者命运，DB-06研究确证T-DXd优效价值：

此次ASCO大会上DB-06研究公布的结果不负众望，T-DXd表现出色，成为了首个且目前唯一证实在至少一线标准内分泌治疗进展的HR阳性/HER2低表达或HER2-ultralow患者中疗效显著优于化疗的ADC。

DB-06研究入组患者中，约15%的患者在一线内分泌治疗进展后接受T-DXd治疗，约68%的患者在两线内分泌治疗进展后接受T-DXd治疗。主要终点结果显示，相较于标准化疗，T-DXd组HR阳性/HER2低表达患者的中位PFS延长5.1个月，达13.2个月，疾病进展或死亡风险降低38%，具有统计学和临床双重意义。此外，T-DXd组的ORR较标准化疗提升24.3%，体现了T-DXd快速有效的抗肿瘤活性。尽管OS数据在分析时还不成熟，但T-DXd相较于标准化疗呈现出积极的OS获益趋势。T-DXd整体显示出来的疗效非常令人满意，为内分泌治疗进展后患者提供了显著优于化疗的治疗选择。

另一方面，HR阳性/HER2阴性乳腺癌中约20%~25%表现为HER2-ultralow[9-11]。DB-06研究预设的亚组分析显示，HER2-ultralow患者T-DXd治疗组的中位PFS较标准化疗组延长4.9个月，疾病进展或死亡风险降低32%，和HER2低表达患者表现出一致的具有临床意义的改善。同样地，OS也呈现出获益趋势（HR=0.75）。这意味着T-DXd进一步拓展了HER2靶向治疗边界，更多的患者能够从新一代HER2 ADC中获益。

DB-06研究中，T-DXd的总体安全性表现与此前的DB系列研究一致，未观察到新的不良事件；且两组任意级别TEAE、≥3级TEAE发生率均相当，证实了T-DXd具有与之前一致的获益/风险比。

引领诊疗变革，刻不容缓：

DB-06研究结果表明，在至少经过一线内分泌治疗进展的HR阳性/HER2低表达患者中，相较于标准化疗方案，T-DXd显著延长了PFS，有效降低了疾病进展或死亡的风险，并显示出积极的OS获益趋势。综合考虑，在一线标准内分泌治疗进展后，临床应该重点关注患者的HER2表达状态，及时为患者选择最佳治疗方案。T-DXd应被优先推荐作为当前1-2线标准内分泌治疗进展后的HR阳性/HER2低表达晚期乳腺癌患者的首选治疗方案。

此外，DB-06研究还显示，T-DXd在HR阳性/HER2-ultralow患者中也呈现出一致的疗效改善，这进一步拓宽了HER2靶向治疗的适用范围，引领HER2表达乳腺癌进入全新的精准分型时代。当前基于这一人群的获益，我们应与病理科密切合作，精准识别这部分人群并且体现在规范的病理报告上，为临床决策提供参考。

HER2低表达临床治疗分型的诞生，及此次HER2-ultralow亚型从抗HER2治疗的获益，证实传统的乳腺癌治疗分型仍存在局限性，乳腺癌的诊疗还应该向着更精准的方向发展。复旦大学附属肿瘤医院作为全国年治疗乳腺癌最大的单体医院，一直致力于探索布局全新的分型精准治疗，目前已取得了不错的成果。首先，我们针对缺乏有效治疗手段的三阴性乳腺癌进行了深入研究，通过大胆假设与谨慎求证，历经五年时间成功构建了“复旦四分型”体系并结合生物信息大数据特征，将Luminal型乳腺癌细分为四个亚型：经典腔面型SNF1、免疫调节型SNF2、增殖型SNF3以及RTK驱动型SNF4。这些成果为乳腺癌患者的精准治疗和个体化临床实践提供了新的方向指引。当前我们已成立多中心乳腺癌精准治疗协作组（BCTOP），将通过多中心协同合作，从多个维度开展临床研究（包括真实世界研究和前瞻性临床试验），以验证Luminal型乳腺癌分型精准治疗的效果。

持续的科研创新是推动医学发展的核心动力。作为科研工作者，我们应继续致力于乳腺癌领域的研究，关注对现有治疗不敏感或产生耐药性的患者群体，不断探索新的治疗手段；继续深化对乳腺癌各亚型的理解，通过更多的临床实践和科学研究，揭示各亚型之间的生物学差异和临床特征，推动乳腺癌精准治疗的发展。我们相信，在同道们的共同努力下，乳腺癌患者将获得越来越好的生存预后，也期待DB-06研究为这部分患者人群带来最大获益。