肿瘤异质性是恶性肿瘤的特征之一，是指肿瘤在生长过程中，经过多次分裂增殖，其子细胞呈现出分子生物学或基因方面的改变，从而使肿瘤的生长速度、侵袭能力、对药物的敏感性、预后等各方面产生差异。卵巢癌是妇科恶性肿瘤死亡的主要原因，目前其治疗方法已经发展成为一个复杂的框架，旨在反映卵巢癌的空间和时间异质性，卵巢癌是一种包含几种亚型的疾病。这些亚型中的分子异质性导致对常规铂类化疗不同程度的固有耐药性。近期，发表在Nat Rev Clin Oncol杂志上的一篇综述总结了卵巢癌的临床和生物学异质性以及它如何形成并继续形成治疗算法，并定义了当前的治疗前景。上期内容中，我们已针对“卵巢癌的临床、组织学和病理学异质性”内容进行报道。本期内容，我们聚焦于“卵巢癌空间和时间异质性的基因组特征”整理报道，以飨读者。
高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）
HGSOC的特点在于近乎所有患者（96%）均存在TP53突变，并在NF1、BRCA1和BRCA2（统称为BRCA1/2）、RB1及CDK12等基因中存在反复的体细胞改变。此外，HGSOC还表现为高度的染色体不稳定性和同源重组缺陷（HRD）。TP53编码的肿瘤抑制因子在响应多种压力信号时，通过调控特定的细胞反应[包括暂时性的细胞周期停滞、细胞衰老、凋亡、自噬以及DNA损伤修复（DDR）]来发挥作用。TP53的突变常常发生在编码DNA结合域的区域。而在缺乏TP53突变的HGSOC中，MDM2或MDM4拷贝数的增加导致了p53功能的障碍，这两者所编码的蛋白质参与p53的调节与降解过程。
同源重组修复（HRR）是一个涉及多种相互关联途径的过程，负责修复DNA双链断裂和链间交联。BRCA1/2等多种蛋白质通过修复DNA损伤来维持基因组的稳定性，进而促进细胞的生存与复制。在HGSOC中，约50%的病例存在HRD，其中约25%是由BRCA1/2的生殖系和体细胞突变所导致，而其余则源于其他基因的改变，如EMSY、RAD51、ATM、ATR、各种FANC基因、BARD1、BRIP1、PALB2、RB1、NF1和CDKN2A等。
TP53和BRCA1/2的改变共同促进了染色体的不稳定性，导致拷贝数改变（CNAs）的广泛累积，这可能是肿瘤的一种适应性反应。有证据表明，基因组的CNAs以及整个基因组的翻倍可能与疾病的晚期阶段相关，这可能是一种适应性生存机制。已知涉及CCNE1基因组区域的扩增和过表达的CNA可导致非计划的DNA复制、中心体扩增和染色体不稳定性。在HGSOC中，高达20%的病例表现出CCNE1的扩增或过表达，这与对铂类药物和PARP抑制剂的抗性相关。
此外，HGSOC中还发现了其他基因突变，包括AURKA、ERBB3、CDK2、MTOR、BRD4和MYC1。参与该亚型发病机制的信号蛋白包括FOXM1（84%），Rb1（67%），PI3K（45%）和Notch1（22%）。
根据免疫细胞和基质激活的基因表达分析，HGSOC被分为分化型、免疫反应型、间充质型和增殖型四个亚型。尽管这些亚型与患者的总体生存（OS）预后相关，但由于缺乏标准化的亚型分类算法以及预测性地指导治疗决策的能力，这种分类尚未纳入常规临床实践。
一项基因组测序研究揭示了HGSOC中存在七种CNA信号，这些信号可以预测患者的OS以及铂类药物化疗后复发的概率。大多数HGSOC同时表达了多个信号，这表明了肿瘤间存在显著的异质性。这些信息为影响HGSOC特征的DNA完整性的突变机制提供了清晰度，并为转化-临床研究设计开辟了新的途径。
子宫内膜样卵巢癌（EOVC）与卵巢透明细胞癌（OCCC）
EOVC、OCCC和HGSOC之间存在部分特征的重叠现象。在分化较差的EOVC和OCCC中，可观察到TP53基因的改变，分别占比6%-26%和8.5%-21.6%。此外，两个亚型中均报告了错配修复（MMR）基因的突变，这通常在Lynch综合征的个体中出现。
除了TP53，EOVC中还发现其他基因的变异，其中许多与子宫内膜癌的突变特征存在重叠，例如CTNNB1（16%-63%）、KRAS（12%-26%）、PTEN（14%-29%）、POLE（3%-10%）、SOX8（19%）、FBXW7（13%）和ERBB2（8%）。值得注意的是，ARID1A突变在EOVC中较为常见（30%-55%），并参与了从子宫内膜异位症到EOVC的演变过程。而PIK3CA的突变或扩增则与低FIGO级别和早期疾病阶段有关。
在OCCC中，常见体细胞驱动突变有ARID1A（49%）、PIK3CA（49%）和TERT（20%）。这些肿瘤通常在早期阶段出现，并与子宫内膜异位症有更强的关联性。ARID1A的改变与OCCC和其他实体癌类型的化疗抗性有关。此外，存在TP53突变的OCCC（16%）构成了HGSOC样亚组，这些肿瘤倾向于呈现间充质表型、晚期疾病和较差的预后。值得注意的是，所有OCCCs的特征均表现为HNF1B（95%）和氧化应激信号相关基因的上调。这些分子特征有助于我们识别上皮和间充质样亚群。
低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）
大约60%的LGSOC发生改变（包括突变、融合和缺失），影响MAPK通路（例如KRAS、NRAS或BRAF）。KRAS基因的改变与铂类药物的敏感性及患者生存期的改善存在相关性。此外，影响AKT-mTOR通路的基因突变，如EIF1AX（10%）和USP9X（11%），已被发现。与HGSOC相比，LGSOC表现出IGF1的过度表达，TP53突变的频率相对较低，BRCA1/2突变较为罕见。
粘液性卵巢癌（MOC）
约46%的MOC中发生KRAS突变，通常在癌症早期。相比之下，其他类型的改变如TP53突变（52%）和HER2扩增（19%）则更多地发生在癌症的晚期阶段。除此之外，这种亚型还具有高微卫星不稳定性，以及MET过表达和CTNNB1、APC突变等特征。值得注意的是，CTNNB1和APC这两个基因都与WNT信号通路密切相关，这进一步揭示了这种癌症亚型的复杂性和特异性。