导语

近年来，非小细胞肺癌（NSCLC）治疗模式取得革命性突破，以抗PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫治疗方案先天性高胰岛素血症（CHI）是导致儿童（尤其是新生儿）出现持续性高胰岛素血症性低血糖的一组遗传异质性疾病。这类疾病的病因错综复杂，临床表现多变，且出现神经系统后遗症的风险高达25%至50% [1]。由于其诊治的复杂性，今年我国相继发布了《先天性高胰岛素血症性低血糖诊治专家共识（2022）》和《儿童先天性高胰岛素血症遗传检测和咨询专家共识（2023）》[2-3]，旨在指导临床实践，提升儿科医师对CHI的诊疗水平，从而改善患儿的预后。本报特邀复旦大学附属儿科医院罗飞宏教授接受采访，以两部共识的执笔专家的身份，结合共识内容，全面分析CHI在临床诊治中的难点和相应的解决策略。

本报特邀中山大学肿瘤防治中心张力教授携方文峰教授，从一线到耐药，从单药到联合，从晚期到早期，从辅助到新辅助，全面盘点2023年度NSCLC免疫治疗最新研究进展，展望未来突破方向，内容翔实，不容错过！

精准出击！-两部共识助力解决CHI痛点

罗飞宏教授明确指出，两部共识文件的根本目标是解决儿童罕见病CHI在临床诊疗中的关键难题，为临床实践提供标准化的诊疗指南，从而提升CHI的治疗效果。

CHI的诊断极具挑战性。首先，该疾病的病因错综复杂，仅约60%的病例可以通过基因检测识别出致病基因，但由于遗传检测的周期长及现有技术的限制，严重影响了快速确诊的能力。此外，还有大约40%的病例由于技术限制而无法检测到致病突变。其次，CHI的临床表现多样且复杂，尤其是低龄患儿往往表现出体温不升、食欲不振等非特异性症状。再者，尽管血清胰岛素水平是诊断CHI的关键指标，但检测的准确性并不理想，当将日本指南中的诊断标准用于中国儿童时，其特异性不足50%。

CHI的临床治疗同样面临多重挑战。第一，CHI的致病基因突变种类繁多，导致患儿对治疗药物的反应存在显著的个体差异。第二，国际推荐的一线治疗药物二氮嗪以前未在中国上市，患儿家属只能通过网络等渠道购买药物，还面临着供药不稳定、获取困难等问题。除此之外，二氮嗪的片剂、胶囊剂等剂型往往需要分割使用，常常会影响低龄患儿及其家长的治疗体验和依从性。令人高兴的是，亿帆医药生产的二氮嗪口服混悬液近期已经获批上市，有望显著改善前述困境，提升CHI患儿的药物可及性和治疗依从性。第三，作为一种罕见病，医患双方对CHI的认识都有待提高，尤其是基层医生可能因认识不足而导致误诊或漏诊，患儿家属方面的认识不足则可能导致诊断延误和后遗症风险增加。

为了解决这些问题，两部共识文件的专家组在诊断方面明确了CHI的诊断标准和流程，规范了诊断指标，通过多指标联合应用以实现更准确、更特异的CHI诊断，并强调了遗传检测在诊断中的关键作用。在治疗方面，共识文件明确了综合治疗的方法，包括药物治疗、饮食干预和手术治疗，为临床实践提供了具体的实施方案，为CHI的个性化治疗提供了实用的指导原则。

诊疗革新！-儿童高胰岛素血症诊疗迈向个体化

技术和药物的发展是两部共识文件制定的基础。在CHI的诊断方面，最引人注目的进展包括二代测序、全外显子测序等遗传诊断技术的广泛应用，这些技术极大地提升了诊断的准确性和效率。此外，18氟-多巴正电子发射断层扫描（PET）CT影像技术的应用，为CHI的治疗，特别是外科手术治疗，带来了显著的进步。PET CT能够准确区分局灶型、弥漫型和非典型病灶，从而更好地确定手术方案。绝大多数局灶型病灶均可通过手术切除而治愈，而弥漫型病灶术后可能有部分病灶残留，未来发生糖尿病的比例较高，需要继续药物治疗。

复旦大学附属儿科医院作为国家儿童医学中心，承担了全国大部分难治性高胰岛素血症病例的治疗工作，并在CHI的规范化、个性化诊疗方面积累了丰富的经验，建立了适合中国国情的CHI治疗方案。首先，从传统的生化诊断到影像学诊断，建立标准化的诊断流程，并进一步建立个体化的诊疗流程。对于二氮嗪一线治疗无效或部分有效的病例，采用二线药物奥曲肽进行治疗，以最大程度地避免患儿接受手术等创伤性治疗。同时，对于基因突变明确的病例，采用一系列综合措施，包括饮食调整、药物治疗以及辅助治疗等，以确保患儿能够接受最适宜的治疗方案。

在治疗过程中，需对患儿的血糖水平、低血糖发作的规律以及血糖波动情况进行密切监测，为指导饮食喂养间隔提供依据。同时，建议每3-6个月监测一次生长速度，评估生长发育状况。治疗结束后，需要评估精神运动发育情况，如发现问题应及时采取康复干预措施。

罗教授指出，多学科团队在CHI患儿诊治中扮演着至关重要的角色，有助于为患儿提供全方位、全面的照顾和护理，并从多个角度解答家长的疑问，提高治疗依从性，进而改善患儿的预后。CHI对患儿的影响涉及整个生命周期：CHI的发病多在生长发育最为关键的婴儿期和幼儿期，因此饮食管理和生长发育监测尤为重要；在学龄阶段，应重点关注患儿的神经系统发育、社交能力和学习情况，并提供相应的康复支持。此外，还应在社会和心理等方面提供必要的指导，帮助患儿更好地适应社会、融入社会。

罗教授强调，对于已经有CHI患儿的家庭，特别是计划再次生育的家庭，进行产前遗传咨询极为关键。其核心在于确定患儿的致病基因，并在计划下一次怀孕之前，将相关信息及时告知妇产科医生。医生将在孕前和孕期提供有效的干预措施，以帮助孕育健康的胎儿。值得注意的是，孕后的产前诊断不具备这样的作用。

国产二氮嗪口服混悬液-为中国CHI患儿带来福音

罗教授详细介绍了二氮嗪在CHI治疗中的应用。二氮嗪是一种国际认可的CHI一线治疗药物，它能够有效抑制胰岛β细胞分泌胰岛素，从而显著提高患儿的血糖水平；及时而有效的治疗不仅能够保护患儿免受脑损伤，还能缓解神经系统并发症的发生。临床研究表明，二氮嗪治疗能够有效缩短低血糖的控制时间，减少静脉输液的需求，帮助患儿更快地恢复到正常喂养。

然而，二氮嗪治疗也可能带来一些副作用。最值得关注的副作用是水钠潴留，严重时可能导致心力衰竭。复旦大学附属儿科医院在临床实践中观察到，患儿由于长期输液导致的营养不足和低蛋白血症，可能会加重水钠潴留。联合利尿剂并密切监测电解质水平可避免这一问题。另一个常见的副作用是多毛，但随着治疗时间的延长或停止服用药物，多毛症状通常会逐渐改善。其他副作用，如肝肾功能损伤和过敏等发生率均较低，临床管控方法也比较成熟。

在使用二氮嗪治疗期间，首先应从较低的剂量开始治疗，避免引起胃肠道反应，增加低血糖风险。其次，应缓慢地调整剂量，同时关注是否出现其他副作用。在治疗的早期阶段，部分患儿的血糖水平提升并不明显，这通常是由于药物浓度尚未达到稳定状态，或者剂量尚未调整到最有效的水平。目前认为，二氮嗪的最大剂量为15mg/(kg·d)。理想的血糖控制目标是维持在3.9mmol/L以上，但在实际操作中，这一目标可能具有一定的挑战性，因此，目前认为患儿血糖维持在3.3mmol/L以上是一个较为安全的目标。

值得一提的是，随着国产二氮嗪口服混悬液的上市，国内CHI治疗面临的困境得到了显著改善，不仅改善了药物的可及性，而且使我国更多的CHI患儿得以接受国际公认的一线治疗药物。此外，国产二氮嗪的出现还降低了治疗成本，并提高了治疗依从性。这些进展对于提高我国CHI治疗效果、助力实现CHI的早诊早治具有重要意义。在未来的临床实践中，医生、护士及患儿家属应共同努力，不断优化治疗方案，提升综合管理水平，为患儿提供更高质量的医疗服务。