抗体药物偶联物（ADC）又被形象地称为“魔法子弹”，是一类通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的新型靶向生物制剂，以单抗为载体将小分子细胞毒性药物靶向高效输送至目标肿瘤细胞，在减少细胞毒性药物脱靶作用的同时，保留了其抗肿瘤特性，有效提高了抗肿瘤治疗的效益风险比。在乳腺癌领域，ADC一直备受关注。近日，《中华内分泌外科杂志》上发表了一篇名为“抗体药物偶联物在乳腺癌治疗领域的应用：从机制到临床应用”的综述文章，现本文特整理其精要内容，以飨读者。

ADC药物的理想设计和构造注

ADC药物由单克隆抗体、连接子以及有效载药组成，不同ADC的组分、药学特性不尽相同，可能导致临床疗效和安全性存在差异。

抗体在靶抗原与ADC之间的特异性结合过程中具有关键作用，理想ADC抗体应具有与靶抗原结合的高度亲和力、可促进内化的能力、较低的免疫原性、和较长的半衰期。连接子的结构及化学性质直接影响ADC的药代动力学、药物抗体比（DAR）和“旁观者效应”的程度。理想的连接子应不会诱导ADC聚集，不干扰细胞毒性药物的毒性，且足够稳定，以保证细胞毒性药物不会过早释放；以及能准确地在靶点裂解、释放细胞毒性药物。有效载荷是ADC发挥细胞毒性杀伤肿瘤细胞的“弹头”，需在全身循环和溶酶体中具有高度稳定性，在低浓度下具有高效杀伤肿瘤细胞的能力。

乳腺癌领域获批的ADC药物

目前获批用于治疗乳腺癌的ADC包括靶向HER2的恩美曲妥珠单抗（T-DM1）、德曲妥珠单抗（T-DXd）和靶向TROP-2的戈沙妥珠单抗（SG）。

T-DM1 T-DM1由靶向HER2的曲妥珠单抗通过不可裂解的硫醚连接子与微管蛋白抑制剂美坦新（DM1）偶联而成。EMILIA研究中，与拉帕替尼+卡培他滨治疗相比，T-DM1明显改善了既往接受过紫杉类和曲妥珠单抗治疗的晚期HER2+乳腺癌患者的生存，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），分别为9.6个月和30.9个月。KATHERINE研究进一步显示，与曲妥珠单抗单药治疗相比，T-DM1治疗经新辅助治疗后有残留浸润的早期 HER2+乳腺癌患者，可降低复发或死亡风险达50%。

T-DXd T-DXd由靶向HER2的曲妥珠单抗通过可裂解的四肽连接子与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂德鲁替康（DXd）偶联而成。DESTINY-Breast03研究显示，T-DXd可显著降低患者的死亡风险达36%，中位PFS为T-DM1组的4倍（28.8 个月 vs 6.8 个月，P小于0.000 1），且约有78.5%的患者达到客观缓解，21.1%患者达到完全缓解。DESTINY-Breast04研究进一步将T-DXd的应用拓展到HER2低表达的不可切除/转移性乳腺癌，相较化疗，患者的中位PFS（9.9个月 vs 5.1个月，P小于0.001）和中位OS（23.4个月 vs 16.8个月，P=0.001）均显著延长，亚组分析显示，HR+和HR-人群均一致获益。

SG SG由靶向TROP-2的抗体sacituzumab与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38偶联而成。其全球Ⅲ期临床试验ASCENT显示，SG治疗不可切除、复发或难治的局部晚期/转移性TNBC患者（既往接受过≥2次标准化疗）的中位PFS（5.6 个月 vs 1.7 个月，P小于0.001）和OS（12.1 个月 vs 6.7 个月，P小于0.001）明显长于单药化疗。TROPiCS-02研究则显示了SG在内分泌治疗耐药的转移性HR+/HER2-患者中的疗效，结果显示，SG治疗也可能一定程度上优于医生选择的化疗，中位OS分别为14.4个月和11.2个月（P=0.020）。

乳腺癌ADC药物的临床选择

基于目前的循证及指南推荐，针对HER2阳性乳腺癌，T-DXd被推荐作为转移性HER2阳性乳腺癌的二线治疗，T-DM1被推荐作为转移性HER2阳性乳腺癌三线治疗及早期浸润性HER2阳性乳腺癌新辅助后有残余病灶的辅助治疗。针对转移性HR+/HER2-乳腺癌，应将T-DXd用在较前线，作为HER2低表达患者≥二线的治疗，而SG可考虑作为此类患者的较后线治疗。而在转移性TNBC患者中，SG和T-DXd（HER2低表达）均可作为≥二线治疗的合理选择，临床医师可根据指南推荐、研究数据、用药便捷性、耐受性等多种因素，个体化制定治疗方案。

乳腺癌ADC药物的未来发展

如何最大限度发挥ADC药物的威力是当前该领域的热点，主要研究方向包括拓展新的获益人群、改善耐药问题，以及寻找最佳拍档建立合理的联合策略，后者尤其引人瞩目。正在进行的ADC联合治疗探索包括，与免疫检查点抑制剂联合、与抗血管生成药物联合、与增加靶抗原在细胞表面表达的药物联合等，这些研究已显示出联合增效、降低耐药、安全性可控等可喜趋势。

在刚刚结束的2023年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，报告了一项随机双盲Ⅲ期临床研究HER2CLIMB-02，揭示了ADC联合小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在HER2+晚期乳腺癌中的治疗优势，结果显示，在此前接受过曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的患者以及有脑转移病史的局部进展期/转移性乳腺癌患者中，T-DM1联合图卡替尼（一种靶向HER2的高选择性口服小分子TKI）较T-DM1显著延长患者的中位PFS（9.5个月 vs 7.4个月，HR=0.76），脑转移患者（占全部入组患者的40%）的PFS同样可显著获益（中位PFS：7.8个月vs 5.7个月，HR=0.64），且联合治疗组与T-DM1单药治疗相比未见新的不良反应风险。

此外，抗体的多功能性、新抗原探索、新型细胞毒性药物的筛选和日益复杂的整合手段是未来ADC药物的重要探索方向。基于既有靶点的新ADC有靶向HER2的SYD985、ARX788、RC48，靶向TROP2的Dato-DXd等，基于新靶点如HER-3、Nectin-4、B7-H3、LIV1等的新型ADC药物也在研发中。