靶向治疗显著提升了驱动基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的生存，而对于驱动基因阴性的NSCLC患者，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫治疗也同样带来了变革性的进步。尽管免疫治疗为部分患者带来了生存获益，但目前仍有较多临床需求未被满足。多个癌种已证实抗血管生成药物与免疫治疗联合具有协同抗肿瘤作用。作为我国自主原研的抗血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），呋喹替尼在联合免疫治疗方面具有较大潜力。

在本次2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，江苏省人民医院束永前教授团队发表了呋喹替尼联合信迪利单抗和化疗作为晚期初治EGFR/ALK阴性非鳞状非小细胞肺癌（nsq-NSCLC）一线治疗的Ⅱ期研究更新结果（Abstract 1494P），进一步确证了该“三联四药”组合的疗效和可靠的安全性。对此，本报特邀束永前教授解读研究的背景和初衷，点评数据意义，展望未来前景。

2023 ESMO报道最新数据,呋喹替尼联合免疫治疗值得期待

呋喹替尼是一种高选择性口服VEGFR-1/2/3抑制剂，在晚期非鳞状NSCLC中积累了丰富的循证证据和实践经验，为患者带来了无进展生存期（PFS）获益。在此基础上，呋喹替尼的探索仍在持续，有研究显示呋喹替尼联合免疫治疗具有协同抗肿瘤效应，因此为进一步探索呋喹替尼联合免疫治疗在晚期nsq-NSCLC治疗中的潜在价值，束永前教授团队开展了这项呋喹替尼联合PD-1抑制剂（信迪利单抗）和含铂两药化疗方案作为晚期EGFR/ALK阴性nsq-NSCLC一线治疗的研究。此前在2022年ESMO IO大会上，本研究的初步结果显示，该方案具有一定的疗效和可控的不良反应。今年ESMO上，该研究再次以壁报形式被收录，现公布该研究的最新数据。

这项Ⅱ期研究包括安全性导入阶段（第1部分）和剂量扩展阶段（第2部分），第1部分入组6例患者，探索呋喹替尼的推荐Ⅱ期给药剂量（RP2D），第2部分入组40例患者，进一步探索呋喹替尼联合信迪利单抗和化疗在nsq-NSCLC患者中的疗效和安全性。

自2022年2月至2023年5月，本研究共纳入26例患者。20例患者接受了至少一次基线后肿瘤评估，ORR和DCR分别为80%和100%。亚组分析显示，PD-L1 TPS≥1%和＜1%的患者ORR分别为91.7%和57.1%。基线肿瘤最长直径之和（SLD）＜中位SLD（100.805 mm）者ORR为60%，基线SLD＞中位SLD者ORR为100%。有脑转移的患者ORR为100%，无脑转移的患者ORR为60%。中位PFS尚未达到。最常见的≥3级TEAEs为中性粒细胞计数减少（42.3%）、贫血（15.4%）、γ-谷氨酰转移酶升高（11.5%）和高甘油三酯血症（11.5%）。

此次报道的结果进一步证明呋喹替尼联合信迪利单抗和化疗在nsq-NSCLC患者（晚期EGFR/ALK阴性）一线治疗中具有良好的疗效，有望成为EGFR/ALK阴性nsq-NSCLC一线治疗的新选择，特别是在PD-L1 TPS≥1%、基线SLD＞中位SLD或存在脑转移的患者中获益明显。

抗血管生成联合免疫治疗,协同助力疗效升级

免疫治疗、新型靶向治疗和其他新技术的研发进一步丰富了NSCLC精准诊疗的内涵，同时也大力改善了NSCLC患者的生存。驱动基因阴性患者可选择的治疗范围有限，免疫治疗联合化疗是驱动基因阴性晚期nsq-NSCLC一线治疗的标准方案，但仍有部分患者无法从中获益，对于这部分患者，亟需寻找其他有效的治疗方案来提高患者的临床获益。

抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂（ICIs）是肿瘤领域研究的热点。基础研究显示，肿瘤新生血管的结构和功能异常，多方面促使免疫逃逸。抗血管联合免疫治疗具有协同作用，联合治疗通过降低多个免疫检查点的表达、增加抗/促肿瘤免疫细胞的比例、使肿瘤血管正常化来缓解缺氧，从而激活免疫应答，降低抑制性免疫信号传导。在不同肿瘤领域的多项临床研究也证实了这一联合治疗方案的有效性，IMpower150研究是靶免联合的经典案例， PD-L1单抗+贝伐珠单抗+含铂双药化疗一线治疗nsq-NSCLC取得满意结果，为抗血管生成联合免疫在NSCLC治疗中的探索开启新篇章。

呋喹替尼是我国自主研发的小分子TKI类抗血管生成药物，可高度选择性抑制VEGFR-1/2/3。呋喹替尼联合ICI或能发挥协同抗肿瘤效果，一项Ⅰb/Ⅱ期临床试验结果表明，呋喹替尼联合信迪利单抗在晚期实体瘤患者中耐受性良好，并且显示出可期待的疗效，具有一定的应用前景。基于呋喹替尼在nsq-NSCLC的前期研究基础，为进一步探索呋喹替尼联合ICI在晚期nsq-NSCLC治疗中的价值，束永前教授团队开展了此项研究。

ORR达80%,联合方案结局初现潜力

根据这项研究的结果，疗效可评估的20例患者多数都达到了PR（80%），ORR达80%，DCR达100%，而该研究中入组患者分期较晚（Ⅳ期96.2%）、远处转移比例较高（骨转移46.2%，脑转移26.9%，肝转移19.2%）。同时，研究还分析了PD-L1表达与基线SLD情况与结局的关系，PD-L1 TPS≥1%患者和基线SLD＞中位SLD患者的ORR分别为91.7%和100%，这一结果对于呋喹替尼联合信迪利单抗未来的探索提供了更多参考。此外，在该研究中的6名脑转移患者也均实现了PR，证实对于脑转移患者，呋喹替尼联合信迪利单抗也具有不俗的疗效。

安全性方面，在传统治疗方案中加入靶向治疗和免疫治疗，并未显著增加不良事件。联合治疗方案最常见的TEAEs为中性粒细胞计数减少、贫血、γ-谷氨酰转移酶升高和高甘油三酯血症，呋喹替尼+信迪利单抗+化疗的联合并未明显增加毒副反应，并且这些TEAEs都是临床中常见的AE，通常较易管理，并且在医生指导下的对症治疗后能够得到控制。呋喹替尼的安全性在前期的多项随机对照研究中已经被验证，FRESCO-2研究的健康相关生活质量（HRQoL）分析结果对呋喹替尼的安全性进行了全面的分析，这也提示呋喹替尼或有助于提升患者的综合获益。

NSCLC治疗进入全新时代,呋喹替尼提供中国方案

目前NSCLC治疗已经进入了崭新的阶段，靶向治疗与免疫治疗丰富了医患的选择，但与此同时也对诊疗工作提出了更高的要求，个体化、精准化成为提高NSCLC患者生存的关键。驱动基因阴性NSCLC仍有许多临床需求未得到满足，“免疫+”联合治疗策略点亮了前行的道路。本研究应用呋喹替尼联合信迪利单抗和含铂双药化疗，为晚期EGFR/ALK阴性nsq-NSCLC患者提供了新的治疗思路，有望成为一线治疗的新选择。未来，期待开展更大规模的临床研究，来为这一联合方案提供更为可靠的循证医学证据。

呋喹替尼的研发与上市，展现了我国在医药研发上的创新实力，不仅为中国肿瘤患者提供了更多的治疗选择，同时也布局全球，有望挽救更多生命。今年5月，FDA受理了呋喹替尼用于治疗经治转移性结直肠癌成人患者的新药上市申请，并予以优先审评。这意味着中国自主研发的创新药真正“走出去”，参与到全球竞争之中。与此同时，呋喹替尼也在积极探索前线用药、联合用药和新适用人群，致力于惠及更广大的实体瘤患者。期待未来有更多本土制药企业与国内学者开展密切合作，探索属于中国自己的NSCLC治疗新方案，也向国际展现来自中国的创新智慧。