一年一度的全球肿瘤学顶级会议——欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于10月20-24日在西班牙马德里盛大召开。Datopotamab Deruxtecan（DS-1062，Dato-DXd）是靶向滋养层细胞表面抗原 2（Trop-2）的抗体药物偶联物（ADC）赛道中一颗耀眼的“新星”，已在乳腺癌、肺癌等多个瘤种领域崭露锋芒。
本届ESMO大会中，备受关注的TROPION-Breast01研究重磅发布了首次分析数据，荣登LBA11，并入选优选论文专场。研究取得主要终点之一的无进展生存期（PFS）优异阳性结果，Dato-DXd成功破局激素受体阳性（HR+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）乳腺癌后线治疗。这是Dato-DXd在乳腺癌领域的首个Ⅲ期随机对照试验（RCT），意义重大。同时，Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA研究公布了队列7更新数据（摘要号379MO），Dato-DXd+度伐利尤单抗一线治疗三阴性乳腺癌（TNBC）疗效稳中有进，再显硬核实力。
为此，本报特邀复旦大学附属肿瘤医邵志敏教授结合领域现状，点评上述两项研究数据，展望HER2阴性乳腺癌治疗前景。
高特异，广覆盖，强靶向,理想靶点与升级ADC“珠联璧合”
与HER2阳性乳腺癌相比，占比最大的HER2阴性乳腺癌靶向治疗发展相对缓慢。尤其是随着T-DXd为HER2阳性以及HER2低表达乳腺癌带来颠覆性疗效，HER2阴性乳腺癌领域的未尽之需更加凸显，迫切期待找到具有高特异性、高阳性率的靶点，借助ADC“魔法子弹”的神奇力量，实现广泛人群的疗效突破，复刻T-DXd创造的“传奇”。Trop-2靶点的发现、Dato-DXd等ADC的问世，让理想照进现实。
Trop-2在包括乳腺癌在内的多种恶性实体瘤中高表达，且在正常组织中几乎不表达，乳腺癌中阳性率高达78%、TNBC中更是高达95%。临床前研究表明，Trop-2可通过多种信号转导通路促进细胞的增殖、迁移和侵袭，与不良预后相关。因此，Trop-2是非常理想的高特异、广覆盖的治疗靶点。
Dato-DXd是靶向Trop-2的ADC（以下简称：Trop-2 ADC），通过抗Trop-2单抗与肿瘤细胞与表达Trop-2的肿瘤细胞特异性结合，并在受体介导的内吞作用下进入肿瘤细胞，进而释放有效载荷DXd，造成DNA损伤及肿瘤细胞死亡。而且载荷DXd具有膜渗透性，能穿过邻近肿瘤细胞发挥旁观者效应。
除Dato-DXd外，Trop-2 ADC还有戈沙妥珠单抗和SKB264等，不同药物的组分、药学特性等不尽相同，可能导致临床疗效和安全性存在差异。简单来说，Dato-DXd拥有优化升级的ADC结构，配备了高亲和力的人源化单抗，携带了抑制拓扑异构酶1、毒性强、半衰期短的DXd载药，采用了酶可裂解、稳定性高、半衰期长、脱落率低的GGFG连接子（图1）；其载药DXd的抗肿瘤活性是戈沙妥珠单抗载药SN-38的近10倍，因此其药物抗体比（DAR）也更低、仅为4:1，以更好地平衡疗效和毒性。
“首战告捷”，破局HR+/HER2-乳腺癌,TROPION-Breast01研究取得PFS优异阳性结果
TROPION-Breast01研究共纳入了732例不可手术或转移性HR+/HER2-乳腺癌成人患者，这些患者既往ET后疾病进展且不适合ET并已接受过1~2线系统化疗。按1:1随机分配至Dato-DXd组 (365例，6 mg/kg，Q3W) 或 ICC组（367例，研究者选择的化疗，包括艾立布林、长春瑞滨、卡培他滨或吉西他滨），接受相应的治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。全球广泛地域的受试者分布以及大规模的样本量充分奠定了该研究的全球性循证指导价值，也很好地检验了Dato-DXd克服异质性的能力。同时，研究预设了PFS和总生存期（OS）双主要终点，无论从临床还是统计学角度，相较于单终点，双终点成功的难度更大、更加考验药物的实力。
本次ESMO报告数据截至2023年7月17日，中位随访10.8个月。主要终点结果显示，与ICC组相比，Dato-DXd组的中位PFS[盲态独立中心审查（BICR）评估]显著延长（6.9个月 vs 4.9个月），疾病进展或死亡风险降低37%[风险比（HR）=0.63，95%CI 0.52-0.76，P＜0.0001]，6个月PFS率提高了约15%（53.3% vs 38.5%），9个月PFS率超过ICC组的2倍（37.5% vs 18.7%），取得了具有统计学和临床双重意义的显著生存获益。研究者评估的结果与此一致（中位PFS：6.9个月 vs 4.5个月，HR=0.64）。OS数据尚未成熟，但Dato-DXd组已显示出获益趋势（HR=0.84）。
亚组分析结果显示，无论患者年龄，是否亚裔，既往化疗线数，是否CDK4/6抑制剂经治，患者均表现出与整体人群一致的PFS获益。
关键次要终点结果中，Dato-DXd组确认的客观缓解率（ORR）（BICR评估）较ICC组提升约14%（36.4% vs 22.9%），显示了更强的抗肿瘤活性。
安全性方面，两组治疗相关不良事件（TRAEs）发生率相当，但Dato-DXd组≥3级TRAEs发生率不到ICC组的一半（21% vs 45%）、AEs所致的药物减量、药物中断患者比例也更低。Dato-DXd的总体安全性与此前在其他乳腺癌临床试验中所展示的一致，未发现新的安全性信号，所有级别的间质性肺病（ILD）发生率均较低。截至本次分析时，Dato-DXd组和ICC组分别有93例和39例患者在继续接受研究方案治疗，也反映了Dato-DXd更优的疗效和安全性。
同时，如特邀讨论所言，TROPION-Breast01研究也为临床带来了很多启示和值得探索关注的问题。
其一，Trop-2 ADC成为HR+/HER2-晚期乳腺癌CDK4/6抑制剂耐药后的优选治疗策略，弥补未被满足的临床需求。
HR+/HER2-晚期乳腺癌目前标准一线治疗方案为CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗（ET），随着国内已上市CDK4/6抑制剂可及性的提高，越来越多的患者接受该治疗，然而原发性或继发性耐药不可避免。而且CDK抑制剂耐药患者在疾病进展后，其生物标志物可能较治疗前发生变化，更是难以有目前合适的治疗方案。目前指南中对耐药患者的后线治疗，推荐首选化疗，但化疗疗效非常有限。
TROPION-Breast01研究中Dato-DXd治疗组高达82%的患者为CDK4/6抑制剂经治，亚组分析显示这部分患者的疾病进展/死亡风险显著降低38%（HR=0.62）。验证了Dato-DXd较化疗显著改善了患者预后，且其总体安全性总体更优，支持Dato-DXd成为CDK4/6抑制剂经治HR+/HER2-转移性乳腺癌的优选方案。此外，殷咏梅教授在本次ESMO会上公布的一项I/II期、单组、篮子试验也显示Trop-2 ADC（SKB264）治疗经治HR+/HER2-转移性乳腺癌具有良好前景。
其二，如何精准化Trop-2 ADC和HER2 ADC的治疗人群？
TROPION-Breast01研究证实Trop-2 ADC（Dato-DXd）能够显著改善HR+/HER2-（IHC 0、IHC1+或IHC 2+/ISH-）晚期乳腺癌预后。同时，HR+/HER2-（IHC 0、IHC1+或IHC 2+/ISH-）人群中有很大一部分患者为HER2低表达（IHC1+或IHC 2+/ISH-）人群，这些患者也能够从靶向HER2的ADC（T-DXd）中显著获益[9,10]。那么，HR+的HER2低表达患者在CDK4/6抑制剂治疗进展后，到底该选择何种ADC？我们团队在HR+、HER2-乳腺癌中也建立了SNF分型系统，并提出了各型的特异性治疗策略[11]，随着该精准分型系统的成熟，未来我们或将能精准化HR+乳腺癌CDK4/6抑制剂耐药人群的Trop-2 ADC和HER2 ADC选择。
其三，ADC治疗耐药后再次尝试ADC，如何选择用药？
目前Trop-2和HER2两大治疗靶点都已经有多款ADC被研发，如Trop-2 ADC包括Dato-DXd、戈沙妥珠单抗和SKB264等，靶向HER2 ADC包括T-DXd、T-DM1、RC48、ARX788等，这些同靶点、不同载荷ADC的疗效都存在一定差异。那么乳腺癌患者在ADC治疗进展之后换一种ADC治疗时，该选择另一靶点的ADC，还是选择同靶点但不同载荷的ADC？3种不同载荷的Trop-2 ADC在另一种ADC治疗进展后是否还有效？
其四，临床上如何做好ADC不良反应的管理？
抗肿瘤治疗是把双刃剑，在获得良好的疗效时，各类不良反应也需要关注。TROPION-Breast01研究显示Dato-DXd的≥3级TRAEs发生率比化疗更低，而晚期患者在进入后线治疗后身体情况一般较差，因此Dato-DXd无论是从疗效上还是安全性上都是更优的选择。但Trop-2 ADC作为新型药物，目前临床医生对化疗不良反应的处理比对Trop-2 ADC不良反应的处理经验更丰富。我们需要开始思考Trop-2 ADC该如何进行更好的不良反应管理？从而为其进入临床做好准备。
进军一线，攻坚三阴,BEGONIA研究更新数据再创新高
TROPION-Breast01研究中Dato-DXd取得了优异结果，那么其联合治疗如何呢？Dato-DXd的载药DXd是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，而临床前研究显示，拓扑异构酶抑制剂与免疫治疗联合使用（与单独药物使用相比），可以增强T细胞对肿瘤细胞的识别，促进免疫反应，产生更大的抗肿瘤活性。对同基因小鼠肿瘤模型的研究也提示，DXd-ADCs可以通过DXd有效载荷增强抗肿瘤免疫，使肿瘤对免疫治疗药物敏感。因此，Dato-DXd联合免疫检查点抑制剂可能具有协同增效的作用。
针对不可切除局部晚期或转移性TNBC一线治疗的多中心、多臂、开放标签Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA研究，其队列7和队列8正是选择了Dato-DXd+度伐利尤单抗这一靶免联合方案。队列7在2022 SABCS中首次公布结果后，本次ESMO大会上更新公布了延长随访后的数据。
队列7共入组62例患者，无论PD-L1和Trop-2表达状态。结果显示，中位随访11.7个月（截至2023年2月2日），确认的ORR为79%，完全缓解（CR）率为10%，相较于2022 SABCS中公布的ORR（73.6%）和CR率（7.5%）均进一步提升。入组患者中87%为PD-L1低表达，分析显示患者对治疗的应答不受PD-L1表达水平的影响。
本次首次公布了缓解持续时间（DoR）和PFS数据，中位DoR达15.5个月，显示了持久的缓解；中位PFS为13.8个月、突破了1年“大关”，较TNBC一线治疗历史数据水平明显延长。
安全性方面，最常见的AEs为恶心和口腔炎，可控易处理。贫血、腹泻、中性粒细胞减少发生率均较低。治疗相关ILD发生率仅为5%，且均为1~2级、程度轻。无治疗相关死亡事件发生。未观察到新的安全性信号。
总的来说，无论是有效率还是深度缓解能力，无论是缓解持久性还是转化为生存获益的能力，Dato-DXd+度伐利尤单抗的表现都令人叹服，扩大样本量、延长随访后数据稳中有进，疗效坚挺，且安全性总体令人放心。期待更大样本量的Ⅲ期研究早日为Dato-DXd在TNBC一线治疗的地位“一锤定音”。
相较其他瘤种，免疫治疗在乳腺癌领域进展较慢，江泽飞教授牵头开展的TORCHLIGHT研究是首个在国内开展的TNBC免疫疗法中取得成功的注册III期研究，目前公布的结果仅证实针对PD-L1阳性（CPS≥1）人群，相较安慰剂联合化疗，PD-1抑制剂联合化疗可显著改善PFS和OS。那么，PD-L1阴性人群是否能从免疫治疗获益？BEGONIA研究队列7中入组人群中高达87%为PD-L1低表达（TAP＜10%），Dato-DXd+度伐利尤单抗的疗效分析显示不受PD-L1高表达（TAP≥10%）或低表达（TAP＜10%）的影响，这是否意味着当免疫检查点抑制剂与强效ADC联合时，甚至能突破免疫治疗疗效标志物的限制，使PD-L1低/不表达的患者获益呢？
全面开拓，广泛布局,期待Dato-DXd重塑HER2阴性乳腺癌治疗格局！
鉴于HER2阴性乳腺癌领域广泛且显著的未尽之需以及Dato-DXd高效低毒的卓越实力，除了前文提及的TROPION-PanTumor01、TROPION-Breast01研究以外，Dato-DXd还有全面的布局，以期拓展用药时机、丰富联合方案、扩大受益人群。
本中心有幸参与了TROPION-Breast02和TROPION-Breast03这两项正在进行的国际多中心关键性Ⅲ期RCT。TROPION-Breast02研究旨在对比Dato-DXd与化疗用于不适合PD-1/PD-L1抑制剂治疗的不可切除局部晚期或转移性TNBC一线治疗的疗效和安全性。TROPION-Breast03研究旨在对比Dato-DXd与研究者选择的治疗用于新辅助治疗后病灶残留的TNBC患者术后辅助治疗。如果这两项研究能够取得成功，势必将全面重塑TNBC治疗格局。
此外，BEGONIA研究的其他队列还探索了Dato-DXd的多种联合方案用于TNBC的一线治疗。Ⅰ/Ⅱ期TROPION-Pantumor02研究则是聚焦于中国人群的多队列研究，包括晚期TNBC、非小细胞肺癌和其他转移性实体瘤的后线治疗，特异性探索Dato-DXd在中国患者中的潜力。殷切期待这些研究早日传来更多好消息。
总结言之，Dato-DXd已公布的一系列积极数据为广大HER2阴性乳腺癌患者群体打开了充满希望的大门，当下成果可喜，未来破局在望，广阔前景可期！