摘要

近年来多项大型随机对照临床试验对钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的心肾保护作用进行了验证。新近发表在《柳叶刀》（Lancet）上的一项协作荟萃分析研究，通过对多个大型随机对照临床试验研究终点的标准化定义，纳入现有的大型对照研究中的所有可用数据，综合评估了此类药物对糖尿病和非糖尿病患者肾脏病进展、急性肾损伤及其他关键终点的影响，为指导此类药物的临床实践提供了高质量的支持证据。本文对该荟萃分析的结果进行了解读。

关键词

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，随机对照试验，糖尿病，肾脏疾病进展

自2015年以来，一系列大型随机对照试验（RCT）证实了钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂除降糖作用以外的心肾保护作用，对临床实践理念、规范和标准的革新，起到了积极的推动作用。近期备受瞩目的EMPA-KDINEY研究结果发表，为慢性肾脏病（CKD）患者使用此类药物增添了新的证据。但现有研究中纳入的非糖尿病CKD患者的数据较少，且目前并无单独评估SGLT2抑制剂对不伴糖尿病CKD患者预后影响的大型RCT。新近发表在《柳叶刀》（Lancet）上的一项协作荟萃分析研究综合现有的大型RCT中的所有可用数据，全面评估了糖尿病和非糖尿病患者使用此类药物对关键终点事件的影响。本文主要介绍该项荟萃分析的研究结果。

研究设计和方法

通过检索MEDLINE和Embase数据库，收集在不同人群评估SGLT2抑制剂的RCT，检索时间截止到2022-09-05，纳入标准为在成人（年龄≥18岁）中开展的大型（每组受试者≥500例）、双盲、安慰剂对照试验，随访时间至少6个月，且研究结局包含了至少一项该研究中预先指定的疗效或安全性指标。在以往荟萃分析的基础上，该研究增加了最近发表的EMPA-KIDNEY研究（针对CKD人群，含3569例非糖尿病患者）和DELIVER研究（针对心力衰竭人群，含3109例非糖尿病患者）数据。其中EMPA-KIDNEY研究在检索时研究结局尚未发表，但基线数据已发布，因而也被纳入该项荟萃分析。

研究关注的疗效指标包括肾脏疾病进展、急性肾损伤、心血管死亡或因心力衰竭住院。安全性指标分析了以往研究表明可能与使用SGLT2抑制剂相关的医疗事件，包括酮症酸中毒、下肢截肢、尿路感染、霉菌性生殖器感染、严重低血糖和骨折等。与以往的荟萃分析不同的是，在以往的研究中由于不同RCT对事件的定义尤其是对肾脏疾病进展的定义不一致，无法对不同试验之间的差异进行标准化。该项协作荟萃研究通过从公开发表的出版物和试验研究人员处获取数据并汇总，并对不同RCT的疗效进行了标准化定义，最大限度地减少了不同RCT之间的组间差异。其中肾脏疾病进展定义为估算的肾小球滤过率（eGFR）持续下降（≥50%）、终末期肾病（即开始维持性透析或肾移植）、持续低eGFR[＜15 mL/(min×1.73m2)或10 mL/(min×1.73m2)]或肾性死亡。

研究根据有无糖尿病以及基线eGFR情况进行亚组分析，全面评估了有无糖尿病和不同基线eGFR水平对SGLT2抑制剂治疗反应的影响。除此以外，对于在CKD人群进行的试验，研究者还根据受试者肾脏疾病的主要诊断分为不同的亚组，评估了不同原发病诊断对CKD患者使用SGLT2抑制剂疗效的影响。

结果解读

研究最终共纳入13项大型RCT、共90 409例受试者，其中15 606例（17.3%）为非糖尿病，平均年龄61.9~71.8岁，平均基线eGFR范围为37~85 mL/(min×1.73m2)。13项RCT中4项针对存在冠状动脉粥样硬化性心脏病高危风险的2型糖尿病人群[含42568例受试者，平均基线eGFR 74~85 mL/(min×1.73m2)]、5项针对心力衰竭人群[含21943例受试者，其中10638例非糖尿病，平均基线eGFR 51~66 mL/(min×1.73m2)]，另4项针对CKD人群[含25898例受试者，其中4967例非糖尿病，平均基线eGFR 37~56 mL/(min×1.73m2)]。

糖尿病和非糖尿病的疗效差异

与安慰剂相比，SGLT2抑制剂可使所有治疗组发生肾脏疾病进展的风险下降37%，其中糖尿病患者和非糖尿病患者发生肾脏疾病进展风险分别下降38%和31%，两者之间无显著差异。在急性肾损伤方面，SGLT2抑制剂使所有治疗组急性肾损伤的风险较安慰剂组下降23%，其中糖尿病和非糖尿病患者发生急性肾损伤的风险分别下降21%和34%，两者之间也不存在显著差异。

在心血管事件方面，SGLT2抑制剂总体上可使治疗组发生心血管死亡或因心力衰竭住院的风险较安慰剂组下降23%，其中糖尿病组和非糖尿病组分别下降23%和21%两者之间也不存在显著性差异（异质性检验P=0.67）。另外，此类药物可使治疗组发生心血管死亡的风险较安慰剂组降低14%，发生全因死亡的风险较安慰剂组降低11%。但无论是对糖尿病还是非糖尿病患者，在非心血管死亡的发生率方面都与安慰剂组没有差异，提示此类药物对全因死亡率的保护作用主要与降低心血管死亡率有关。

基线eGFR与肾脏病原发诊断对SGLT2抑制剂疗效的影响

对不同试验按基线肾功能进行排序，没有证据表明基线eGFR水平会影响的患者肾脏方面的相对获益，无论是糖尿病患者还是非糖尿病患者都是如此。当按基线eGFR从高到低排序时，糖尿病组不同RCT在肾脏疾病进展方面的趋势检验P=0.87，非糖尿病组P=0.86，均无显著差异）。在急性肾损伤方面，虽然糖尿病患者各项RCT按eGFR排序的趋势检验P值为0.02，但未见有临床意义的趋势，非糖尿病患者按eGFR排序的趋势检验P=0.66。这一结果提示在上述RCT入组人群范围内，无论基线eGFR水平如何，以及无论有无糖尿病，患者服用SGLT2抑制剂的获益普遍一致。此外，服用SGLT2抑制剂在心血管方面的相对获益也并未随eGFR水平而改变。

在SGLT2抑制剂的CKD试验人群中，按照肾脏病主要诊断分为糖尿病肾脏疾病/糖尿病肾病、缺血性和高血压性肾病、肾小球疾病、其他或未知疾病等四个亚组，结果显示与安慰剂相比，此类药物可使糖尿病肾脏疾病/糖尿病肾病、肾小球疾病患者发生肾脏疾病进展的风险分别下降40%，缺血性和高血压性肾病患者发生肾脏疾病进展风险下降30%，其他或未知原因CKD患者发生肾脏疾病进展风险下降26%。异质性检验则提示主要诊断不同的患者肾脏疾病进展的相对风险不存在组间差异（P=0.67），换言之，SGLT2抑制剂可使任何类型肾脏疾病发生肾脏疾病进展的风险总体下降38%，无论肾脏原发诊断是哪一种。根据肾小球疾病的类型进一步分为IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化或其他肾小球肾炎，尽管受限于样本量较少和未考虑UACR水平差异，结果仍显示不同的疾病亚型之间服用SGLT2抑制剂在延缓肾脏疾病进展方面的相对获益相似。

关于SGLT2抑制剂治疗的安全性分析

安全性方面，服用SGLT2抑制剂可使糖尿病患者发生酮症酸中毒的风险增加2.12倍，但上述各项研究中酮症酸中毒的发生率总体很低（安慰剂组约0.2/1000人×年），而非糖尿病患者中仅1例发生酮症酸中毒事件。另外，SGLT2抑制剂可使治疗组发生下肢截肢的风险增加1.15倍，但排除CANVAS研究后，对其余12项RCT进行分析，则不具备统计学意义。与糖尿病患者相比，非糖尿病患者出现下肢截肢的风险明显降低。服用SGLT2抑制剂治疗的患者发生尿路感染、霉菌性生殖器感染的风险增加，但严重低血糖和骨折的发生率没有增加。因此，总体而言此类药物对CKD患者的绝对获益仍大于潜在不良事件风险，且在eGFR低至20 mL/(min×1.73m2)的情况下仍是安全的。

不同人群中使用SGLT2抑制剂治疗的绝对获益比较

研究根据结局事件的发生率（每1000人×年），在不同试验人群中评估了使用SGLT2抑制剂的绝对获益和风险。由于糖尿病患者发生心肾终点事件的风险通常高于非糖尿病患者，其服用SGLT2抑制剂治疗的绝对获益较非糖尿病患者更高。以稳定性心力衰竭患者为例，使用SGLT2抑制剂进行一年的治疗，预计可使糖尿病患者出现肾脏疾病进展的例数减少6例，出现心血管死亡或因心力衰竭住院的例数减少34例，相比之下，无糖尿病患者治疗一年出现肾脏疾病进展的例数可减少2例，出现心血管死亡或因心力衰竭住院的例数可减少22例。对于CKD患者，使用SGLT2抑制剂进行一年的治疗预计可使糖尿病患者出现肾脏疾病进展的例数减少11例，出现急性肾损伤的例数减少4例，出现心血管死亡或因心力衰竭住院的例数减少11例，相比之下，无糖尿病患者治疗一年出现肾脏疾病进展的例数可减少15例，出现急性肾损伤的例数可减少5例，发生心血管死亡或因心力衰竭住院的例数可减少2例。未明显增加酮症酸中毒或下肢截肢的风险。　

SGLT2抑制剂治疗前景展望

这项荟萃分析纳入现有的大型安慰剂对照临床试验中近9万例受试者的可用数据，通过对研究终点的标准化定义，综合评估了此类药物对糖尿病和非糖尿病患者肾脏病进展、急性肾损伤及其他关键终点的影响，为指导该类药物的临床实践提供了高质量的支持证据。研究结果表明，糖尿病状态和基线eGFR水平并不会影响服用SGLT2抑制剂的获益，因此，应鼓励CKD患者开始使用SGLT2抑制剂治疗，无论患者有无糖尿病。尤为重要的是，EMPA-KIDNEY研究和DAPA-CKD研究纳入的近3000例eGFR在20~30 mL/(min×1.73m 2 )的患者，也为eGFR处在更低水平的患者使用这类药物提供了支持证据。　

然而，尽管这项研究纳入了相当数量的非糖尿病患者肾脏疾病进展的结局事件，但无糖尿病CKD患者出现心血管死亡和因心力衰竭住院的病例数和事件数仍很少，可能无法对SGLT2抑制剂在非糖尿病CKD患者中的心脏保护作用进行有效的评估。现有的RCT中有相当一部分没有对急性肾损伤进行判定，可能会对研究结果造成一定的偏倚。尽管EMAP-KDINEY研究中纳入了部分UACR较低的患者，但现有研究中关于非蛋白尿性CKD患者的数据仍较为有限，无法充分评估SGLT2抑制剂对这部分患者的有效性。因没有获得所有受试者的eGFR数据，这项荟萃分析无法对eGFR斜率变化进行详细分析，以eGFR斜率作为替代终点进行分析可能在进展缓慢的CKD患者数量有限的情况下提供足够的统计学效能。SGLT2抑制剂在特殊人群的有效性和安全性，如需要透析或肾移植的终末期肾病患者、现有研究中没有纳入的CKD如多囊肾患者、以及1型糖尿病患者等，还需要进一步评估。　

小结

近年来一系列大型SGLT2抑制剂RCT的临床试验结果，值得医学界的关注。这些研究结果正在改变和已经改变了相关学科临床实践的理念、规范和标准。如何正确解读和应用这些临床试验设计和研究结果，从而使其更好地服务于临床实践，是我们需要思考的问题。最新发表的这项协作荟萃分析研究在以往RCT研究的基础上，全面分析了糖尿病状态对SGLT2抑制剂肾脏保护作用的影响，以及不同基线 eGFR 和肾脏原发诊断的患者使用此类药物的获益情况，为该类药物的临床实践提供了新的、高质量的支持证据。