《柳叶刀-胃肠病学和肝脏病学》（The Lancet Gastroentrology Hepatology）近日发表一项由中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授、王峰教授、陈功教授团队完成的一项关于信迪利单抗用于错配修复缺陷的局部晚期直肠癌新辅助治疗的II期临床研究结果。该结果为免疫治疗在错配修复缺陷或高度微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）局部晚期直肠癌的应用提供了新的有力证据。研究发现在dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌中，通过程序性死亡蛋白-1（Programmed Death-1，PD-1）抗体治疗后，部分患者能够达到临床完全缓解，避免放化疗及手术治疗的损伤

作者解读

背景：直肠癌是最常见的恶性肿瘤之一，其中局部晚期直肠癌占直肠癌的很大比例。[1,2] 目前治疗局部晚期直肠癌的标准治疗方法是新辅助放化疗和全肠系膜切除后进行辅助化疗。然而，这种治疗模式也会引起相关的并发症与不良反应如尿失禁、性功能障碍、中性粒细胞减少、呕吐、腹泻等等。此外，对于新辅助治疗后达到临床完全缓解的患者，手术对比观察等待策略没有长期生存获益的优势，结合考虑到术后并发症的风险，这类患者可能不需要接受手术。[3,4] 既往研究表明，错配修复缺陷或高度微卫星不稳定（dMMR/MSI-H）的结直肠癌具有独特的生物学行为模式，而新辅助化疗或放化疗对于dMMR/MSI-H的局部晚期直肠癌的疗效仍存在争议。同时，越来越多的证据表明，免疫检查点抑制剂对治疗dMMR/MSI-H的结直肠癌非常有效。[5,6] 但其中针对局部晚期直肠癌新辅助治疗的研究数据相对较少。本项II期临床研究旨在评估单药程序性死亡蛋白-1（PD-1）抗体信迪利单抗在局部晚期直肠癌患者中新辅助治疗的临床有效性和安全性。

方法：本研究前瞻性的纳入18-75岁的dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌患者，每21天给予新辅助信迪利单抗单药治疗。经过四个周期的治疗后，患者和临床医生可以选择以下一种治疗模式：（1）全肠系膜切除手术，然后4个周期的辅助信迪利单抗联合或不联合CapeOX化疗，是否联合化疗由研究者决定；或（2）另外4个周期的信迪利单抗，随后进行根治性手术或随访观察（随访观察仅用于达到临床完全缓解的患者）。（图1）研究的主要终点是完全缓解率，包括了手术后的病理完全缓解和信迪利单抗治疗结束后的临床完全缓解。通过直肠指诊、MRI和内窥镜检查评估临床疗效。研究对所有至少接受了一次肿瘤疗效评估的患者的进行疗效分析，对所有至少接受过一剂信迪利单抗治疗的患者进行安全性分析。

结果：本研究纳入了17例初诊dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌患者，所有患者均接受了至少一剂信迪利单抗治疗。其中有13例完成了8个周期的信迪利单抗治疗，1例患者在一个周期治疗后失访，1例因肿瘤增大停止治疗，1例因严重不良反应停止治疗，1例因患者拒绝而停止治疗，没有患者接受放疗或化疗。

在16名至少进行了一次疗效评估的患者中，除了1例患者治疗后肿瘤体积增大外，15例（94%）患者在治疗后第一次评估中肿瘤体积缩小。一共有6例患者接受了根治性手术，其中3例患者的手术病理标本显示病理完全缓解，另外3例患者手术的病理标本显示有肿瘤细胞残留。有9例患者出现了临床完全缓解并选择了观察随访。因此，完全缓解率为75%。达到临床完全缓解的中位时间为5.2个月，提示和传统的新辅助放化疗相比，免疫治疗可能需要较长的时间才能达到最佳疗效。

在毒副作用方面，17例患者中有9例（53%）发生了免疫治疗相关不良反应。最常见的不良反应是疲劳（18%）、发烧（18%）、流感样症状（12%）、腹泻（12%）和便秘（12%）。大多数不良反应均为1级或2级。只有1例患者发生3级不良反应（3级脑炎），接受了全身皮质类固醇治疗，并报告为严重不良事件。这组病人随访到2022年11月，均未出现肿瘤复发。

解释：这项研究结果初步显示，在dMMR/MSI-H局部晚期直肠癌患者中，新辅助PD-1单抗免疫治疗具有令人满意的有效性和耐受性，能让一些患者达到临床完全缓解，从而避免放化疗及手术的创伤和并发症，实现器官功能保全。该研究还提示，免疫治疗和传统的新辅助放化疗相比，需要较长的时间才能达到最佳疗效。未来，还需要更长时间的随访来评估治疗的持续疗效，以及更大样本量的研究提供进一步的证据。

研究团队介绍：本研究由中山大学肿瘤防治中心结直肠癌多学科团队完成，陈功教授、金颖副主任医师、关文龙主治医师、张荣欣副主任医师、肖巍魏主任医师为共同第一作者，徐瑞华教授、王峰教授为共同通讯作者。徐瑞华教授团队多年来致力于消化道肿瘤的诊断、精准治疗及转化研究,在肿瘤早期诊断、晚期消化道肿瘤治疗标准制定和免疫治疗方面，围绕当今领域的研究难点和热点开展了系列研究。