胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是由肠道L细胞产生的激素，属于肠促胰素，参与葡萄糖稳态调节，并通过促进饱腹感来减轻体重。GLP-1由其受体GLP-1R激活发挥作用，研究显示，GLP-1R在包括视网膜在内的多种组织中广泛表达，所以激活后可在多个器官发挥抗炎作用。热那亚大学的Dr. Alessandra Puddu和Dr. Davide Maggi深入探究了GLP-1R激活对视网膜的抗炎作用及其机制，为视网膜疾病的治疗提供了新思路。
GLP-1R激活可在多器官中发挥抗炎作用
GLP-1R是一种G蛋白耦联受体，其激活介导的细胞途径可使细胞功能和存活率得以提高。究其机制，GLP-1R激活的生物学效应由小窝蛋白-1介导，小窝是细胞膜内陷形成的囊状结构，与细胞的信息传递密切相关。
GLP-1R在多种组织中广泛表达，这意味着GLP-1可能具有大范围作用，GLP-1R激活的益处不仅限于改善葡萄糖稳态控制，已有研究显示其在神经和心血管疾病中可发挥作用。在过去十年中，有研究证明了GLP-1R激活对眼部疾病也有保护作用，尤其是对糖尿病视网膜病变（DR）和青光眼的治疗有益。
炎症在眼部疾病发病中扮演重要角色
炎症是几种视网膜疾病发病机制中的常见因素，如DR、年龄相关性黄斑变性（AMD）和青光眼。此外，炎症通常与血-视网膜屏障（BRB）破裂相关，导致血管通透性过高和组织水肿，最终可能导致视力下降。事实上，BRB的改变是由于炎症细胞因子增多，炎症细胞因子又反过来通过削弱紧密连接、增加白细胞粘附和视网膜细胞死亡而加重炎症，形成恶性循环。
视网膜对炎症的高度敏感性可能是由于葡萄糖流量增加和氧化应激水平升高，这种现象在糖尿病患者中更为明显。葡萄糖流量增加会促成慢性炎症环境，继而导致DR发作。在DR早期，潜在的慢性炎症导致视网膜毛细血管发生进行性改变，导致微动脉瘤和渗出物出现。到增殖期时，炎性促血管生成细胞因子（如血管内皮生长因子-A）的释放促进了缺氧异常新生血管的形成。
年龄相关性氧化应激引起的慢性炎症在AMD中起着至关重要的作用。AMD是黄斑的渐进性退化，导致中枢视力受损，除此以外，巨噬细胞和小胶质细胞的激活以及随后的促炎细胞因子的释放也促进了AMD视网膜退化情况的恶化。
神经炎症通路在青光眼的发病机制中发挥重要作用。青光眼是一种以视网膜神经节细胞（RGCs）变性和进行性视神经损伤为特征的视神经病变。事实上，一些证据表明巨噬细胞和小胶质细胞的活化可能直接导致青光眼RGC死亡和视神经退化。
炎症也参与视网膜色素变性（RP）的发病机制。RP是一种遗传性视网膜疾病，其特征是光感受器进行性丧失，导致视力下降。
GLP-1R在视网膜中的抗炎作用
关于GLP-1R激活的抗炎作用的大多数证据来自于DR研究。一些研究表明，GLP-1R激动剂可以通过抗凋亡和抗炎机制防止DR发作或减缓其进展。GLP-1R激动剂可防止BRB破裂，降低Goto-Kakizaki（GK）大鼠视网膜中细胞间粘附因子-1（ICAM-1）的水平，降低胎盘生长因子（PLGF）和血管内皮生长因子（VEGF）的表达以及体外蛋白激酶B（AKT）的激活。此外，用GLP-1R激动剂治疗可减少链脲佐菌素（STZ）大鼠视网膜细胞死亡和活性氧（ROS）产生，保护视网膜前体细胞免受氧化应激影响。GLP-1可能发挥抗炎作用的细胞内机制包括：胶质纤维状酸性蛋白表达减少、Sirtuins蛋白表达增加、防止凋亡标志物和细胞内粘附分子上调、防止紧密连接下调、促炎细胞因子释放减少、抗氧化防御系统维护。
GLP-1R可能在视网膜的所有部位被激活，其在视网膜的细胞成分中广泛表达，糖尿病患者和非糖尿病患者之间没有显著差异，不过受增殖性视网膜病变晚期影响的受试者的眼中未检测到GLP-1R表达。有趣的是，在人类视网膜中，GLP-1主要位于神经节细胞层，而与健康受试者相比，糖尿病患者视网膜中GLP-1的表达水平降低。
关于视网膜抗炎治疗的思考
炎症被认为是视网膜功能障碍的主要原因之一。Dr. Alessandra Puddu和Dr. Davide Maggi的这篇文章探讨了GLP-1R激活在视网膜中的作用，表明用GLP-1、GLP-1R激动剂或二肽基肽酶4（DPP-IV）抑制剂治疗可预防或改善视网膜炎性疾病。
氧化应激是不同炎性视网膜疾病发病机制中的常见触发因素，尤其是在高血糖状态下更为明显。ROS的产生增加可能通过增加促炎细胞因子的释放而导致炎症状态进一步恶化，这种恶性循环可能导致细胞功能障碍，最终导致细胞死亡。GLP-1R激活可以通过减少ROS产生、增加抗氧化防御和改善线粒体功能来抵消氧化应激，从而维持有丝分裂和膜的通透性。
BRB的破坏可能有助于进一步加重视网膜的炎症状态，因此，保持其完整性应该是所有疗法的共同目标。一些证据表明，GLP-1R的激活可以通过不同水平的作用改善BRB功能，从而维持血管通透性。
然而，目前大多数证据来自于体外或动物模型研究，缺少GLP-1R激活可能对人类视网膜炎性疾病产生有益影响的证据。尽管临床试验研究了GLP-1R激活对于人类的安全性，但研究者的主要兴趣集中在心血管结果上，而没有考虑对视网膜的影响。
展望视网膜疾病治疗新方向
已有证据表明，GLP-1R激活可能对视网膜炎性疾病产生有益影响，并且不会影响血糖控制，这表明GLP-1R激动剂可能对与糖尿病无关的眼部疾病有益。在这种情况下，局部应用GLP-1R激动剂或DPP-IV抑制剂可能是获得特定视网膜疾病有益效果的有效策略。