化学药物治疗（简称“化疗”）是癌症患者重要的治疗手段，虽然化疗对延缓癌症进展的作用是显著的，但是伴随诸多化疗引起的不良反应也给患者和医生带来了不少的顾虑。化疗导致的恶心呕吐（CINV）是癌症患者化疗期间最常见的不良反应，当前针对单日化疗引起的CINV已经有很多临床研究，但缺乏对多日化疗方案引起的恶心和呕吐有效止吐方案进行探索的研究。奥氮平虽是非典型抗精神病药物，但其在CINV中的止吐作用已被诸多权威机构和指南推荐应用于单日化疗引起的恶心、呕吐的治疗方案。

2022年12月15日题为“奥氮平联合三联止吐方案预防高致吐药物多日化疗引起恶心、呕吐的多中心、双盲随机对照III期临床研究”的文章于Lancet子刊eClinicalMedicine（影响因子=17.033）在线发表，实验结果表明奥氮平联合三联方案预防多日化疗引起的呕吐效果明显优于安慰剂组，为多日高致吐化疗患者止吐方案的选择增添了强有力的循证医学证据。此次特邀请主要研究者——张力教授对研究进行专业解读，与同道共享其研究成果。

中国医学论坛报：长期以来高致吐化疗引起的恶心、呕吐一直是困扰肿瘤患者治疗的难题。请您介绍下目前临床对于CINV的管理现状如何？

张力教授：CINV一直是临床上困扰医患的共同难题。恶心、呕吐实际上源于人类的原始生理反射，人类的祖先经常通过消化道误摄入有毒物质，因此进化出恶心、呕吐的保护性生理反射，以助于毒物排除。CINV的机制就是源于这种保护性生理反射。当抗肿瘤化疗药物通过静脉输入人体后，机体误以为毒物来自于消化道，从而希望通过恶心、呕吐的生理反射将毒物排出体外，最终导致了CINV的发生，这使得患者经历不愉快的化疗体验，从而影响治疗的依从性。

上世纪50年代到60年代，临床上针对CINV并没有合适的干预措施，主要靠灭吐灵这类药物，效果很不理想，CINV的控制率在30%左右。从上世纪80年代开始，研究发现有些神经递质会影响恶心呕吐的生理反射，干扰此类神经递质的传递可抑制恶心呕吐。5-羟色胺就是人体恶心、呕吐反射中枢中非常重要的神经递质，阻断该神经递质作用的受体传递可使高致吐化疗导致的恶心、呕吐完全缓解率（CR）达到50%。本世纪开始发现神经激肽1受体拮抗剂( NK－1 RA)对于急性期和延迟期的CINV都有一定的疗效。进一步阻断NK-1受体可使CR达到65%-70%，仍还有约30%的患者恶心呕吐的症状控制不佳。近年研究发现多巴胺受体抑制剂奥氮平在CINV的治疗中也有一定的作用，作为传统的抗精神病类药物，其阻断的神经递质与 CINV 相关的神经递质之间存在许多重叠之处，给CINV的治疗带来了更多的选择。

中国医学论坛报：“奥氮平联合三联止吐方案预防高致吐药物多日化疗引起恶心、呕吐的多中心、双盲随机对照III期临床研究”结果成功发表于顶级期刊Lancet子刊eClinicalMedicine。作为主要研究者请您介绍一下开展本研究的背景和初衷？

张力教授：5-HT3受体拮抗剂（5－HT3 RA）、NK－1 RA、地塞米松是常用的化疗三联止吐药物，三者的联合方案受到国际、国内止吐指南推荐。尽管三联止吐方案对单日CINV的治疗已取得良好的疗效，在CINV控制领域还存在着两大未被满足的临床需求。其一是标准的三联方案可以很好的预防单日化疗引起的呕吐，但是针对提高单日化疗导致的恶心的治疗有待改进，其二就是对高致吐性多日化疗导致的恶心呕吐的治疗方案也亟待探索。目前奥氮平联合三联止吐方案（简称“四联方案”）对单日化疗引起的恶心已经取得了较好的临床治疗效果，但多日化疗止吐方案仍有待探索。

由于医疗保险策略的不同，国外对顺铂等高致吐性化疗多实行单日门诊化疗，故对于多日化疗的研究较少，相反，我国同道则通常将顺铂分成多日住院化疗。因此，本项研究便是针对这种多日化疗开展，特别是顺铂等高致吐性化疗。由于多日化疗会导致急性期和延迟期的CINV重叠，导致患者的恶心、呕吐难以控制。在此之前，国内对于多日化疗导致的恶心呕吐，主要是重复三联方案，即每天1次的三联方案治疗，这不但缺乏循证医学证据支持，而且对恶心呕吐的CR不到50%。

鉴于既往研究结果中四联方案在单日化疗中取得的良好疗效，我们将此方案应用到多日化疗中进行研究设计，同时考虑到我国人均体重较小，以及药物导致的眩晕、嗜睡等副作用，故将奥氮平剂量调整为5mg，睡前服用。这样大大缓解了药物的副作用，并且巧妙地中和了既往三联止吐方案中激素（地塞米松）造成的大脑兴奋性改变给患者造成的睡眠问题。

此外，本研究是双盲随机对照试验，研究结果充分显示出四联方案组在多日化疗后，明显改善第3、4天出现恶心呕吐的情况。而第1、2天恶心呕吐的CR与采用三联+安慰剂组相比并无太大差别的。表明四联方案不但能解决既往三联方案能解决的CINV急性期问题，还能明显缓解CINV延迟期问题。

中国医学论坛报：研究的成功离不开优秀的研究设计，作为主要研究者，请您介绍下本研究在方案设计上有何亮点？

张力教授：首先，我们的研究是对在既往三联止吐方案上增加多巴胺受体抑制剂（奥氮平）的四联止吐方案疗效的探索。其次，双盲随机对照的试验设计，增加了试验结果的可信度和说服力。此外，研究中将奥氮平改为睡前服用，不但减轻了药物的副反应，还改善了患者因应用地塞米松止吐而导致的睡眠不佳问题。

中国医学论坛报：奥氮平联合三联方案预防CINV相较于既往常规三联止吐方案具有哪些优势？能否请您对主要研究结果进行介绍和解读，以及谈谈本研究对于临床管理高致吐药物化疗患者有何指导意义？

张力教授：我们的研究结果通过对奥氮平组和安慰剂组的对比发现，对于多日化疗导致的急性期恶心呕吐，在第1、2天效果无明显差别，从第3天开始奥氮平组对CINV的控制率明显高于安慰剂组，表明四联方案可以明显改善患者的急性期和延迟期的CINV症状。

这一研究结果有利于在临床化疗中利用四联方案给患者提供更好的化疗体验，避免化疗患者返家后发生CINV，而无有效的干预手段。因此，对于高致吐性多日化疗的患者，四联方案有着独特的优势。

中国医学论坛报：本研究最后有对CINV的生物标记物进行讨论，目前CINV相关的生物标记物有哪些？CINV相关生物标记物的发现有何意义？

张力教授：CINV生物标记物的确定有利于将CINV的治疗带入个体化治疗的时代，为化疗患者带来全新的化疗体验。当前临床的支持治疗措施多以患者症状为导向，恶心、呕吐综合了患者的主观感受及客观症状，而生物标记物的加入使得恶心、呕吐有了可量化的临床监测指标，可提前对CINV风险进行评估，通过此类临床指标预测CINV高危人群。对于四联方案的临床应用，有些同道担心会造成对CINV患者的过度治疗，增加患者负担。而CINV生物标记物的发现便能够筛选出高危人群，针对高危人群应用四联方案，不但不会增加患者负担，还会减轻患者化疗的痛苦，改善患者的化疗体验。而低危人群便可采用个体化的治疗方式，从而改变目前无差别的CINV干预方式的现状。通过加强高危人群的CINV的控制，有望进一步提升CINV的CR。

与既往多数研究不同，发现CINV相关的生化指标，明确其对CINV的预测价值，是我们研究探讨的一个重点方向。为了确保研究结果的可靠性，我们在研究中尽可能保证两组基线的均衡性，将两组的高危因素（性别、年龄、是否饮酒）进行了平衡。我们的研究在治疗前收集了5－HT3（引起恶心呕吐重要的神经递质）和P物质（迟发性呕吐相关指标）的基线数据，数据分析发现5－HT3的血清水平和CINV的发生率高度相关，也就是说5－HT3的血清水平在某种程度上可以预测CINV发生的可能性，这给未来的研究提供了重要的参考线索。在通过可能的生物标记物筛选出高危患者后，未来可进一步设计前瞻性研究，去验证此生物标记物的可靠程度。

通过生物标记物的检测，实现从症状到指标的转化监测，方便对化疗患者进行精准的个体化治疗。未来我们希望转化研究不但能作用于肿瘤的治疗方向上，也能在肿瘤的支持治疗方向上起作用，最终实现精准的去预防和控制化疗患者的不良反应。

中国医学论坛报：展望未来，您对于奥氮平联合三联方案的应用前景有何期许？针对CINV临床管理，未来还有哪些难点有待探索？

张力教授：当前临床对于化疗后导致的恶心的控制关注度还不够，将来随着奥氮平在CINV治疗中的推广，希望广大同道也能认识到恶心带给化疗患者生活质量的影响，而不是只关注到呕吐。

目前，不管是单日化疗的研究还是多日化疗的研究，都显示四联方案在控制患者恶心方面作用显著。四联方案有望成为指南推荐的CINV治疗方案。但并不是所有化疗人群都用四联方案，CINV高危患者是四联方案的目标人群，我们希望四联方案能改善此类人群对于化疗的耐受性。新型止吐药物的研发和生理反射（恶心呕吐）神经递质传导通路的干预也是不断探索的方向。原始的生理反射实际上是有多个通路，多个神经递质所参与的，控制恶心呕吐或者说达到一个比较好的CINV治疗效果，很可能是需要一个组合的方案去来解决问题，同时应该具备个体化意识，个体化治疗应该是我们未来努力的方向。