一、异体CAR-T有望解决自体CAR-T的临床应用难点
嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）通过对T细胞进行基因修饰，使其能够识别并攻击肿瘤细胞。目前，已有8款CAR-T药物陆续获批上市，其中6款药物靶向 CD19，2 款药物靶向BCMA，全部为自体CAR-T产品。自体CAR-T不是常规意义上的药品，而 是一种个性化治疗技术，需要病人自身的T细胞在体外转导-扩增-回输，存在生产难度 大、成本高、患者等待时间长等问题，限制了大规模的临床使用。对IQVIA的医疗和处方数据库的分析结果显示，2021 年CAR-T细胞疗法的施用情况和2020年下半年接近，上升态势和不断获批的新 CAR-T 产品及扩展的适应症并不完全匹配。在美国，多数细胞治疗中心集中在东海岸和西海岸。这种分布不均的情况导致地理 距离成为细胞疗法转诊的主要障碍。
为了了解CAR-T疗法在现实中临床使用的主要阻碍，IQVIA在CAR-T 细胞监测调查中收集了社区肿瘤学家(n = 100)和CAR-T细胞专业中心的肿瘤学家(n = 50)关于患者治 疗选择、转诊决定和细胞疗法的看法。在社区肿瘤学家中的调研结果显示，阻碍将患者转诊到细胞治疗中心的三大原因包 括患者的健康状况（44%）、患者的治疗成本（37%）和患者就诊的地理距离（32%）。而细胞治疗中心的肿瘤学家则认为，成本是让肿瘤患者接受细胞疗法治疗的主要障碍（65%），其次是患者是否适用（63%）以及疾病发生进展（54%）。
异体CAR-T，也即通用型CAR-T，通过从健康捐赠者采集T细胞并进行改造，以批 量生产能够供应多例患者的治疗用细胞。其生产成本更低、可立即给药、使用/分发/存储方式与抗体药物类似。同种异体CAR-T能够降低成本，缩短患者等待时间，适用患者范围更广，不受治疗中心分布限制，因此能够解决自体CAR-T临床应用中的主要问题，有望成为更多患者的选择，是未来CAR-T疗法研发的重要发展方向。
当前同种异体细胞疗法的研发发展迅速。同种异体细胞疗法的管线数量从2021年的399个增长至2022年的531个，增速达到33%。同期自体细胞疗法从825个增加到1019个，增速达到23%。同种异体细胞疗法增长速度超过自体细胞疗法。
二、异体 CAR-T 的研发关键是解决免疫排斥问题
异体 CAR-T 研发最大的障碍是其作为外源细胞，与患者的免疫系统之间存在严重的排异反应，这种免疫识别由T细胞表面表达的T细胞受体（TCR）和1型组织相容性复 合体（MHCI，由HLA基因编码）的相互作用介导。MHCI表达在人体所有细胞表面，T细胞通过识别MHCI来判断细胞是否“异己”。因此将外源的异体CAR-T细胞输注至患者体内时，异体CAR-T上的TCR会识别患者 MHCI， 攻击患者正常组织，从而引发移植物抗宿主病（GvHD）。因此，异体 CAR-T 研发最关键 的第一步是敲除异体 CAR-T 的 TCR。同样，患者体内的T细胞也会识别异体CAR-T细胞上的MHCI，引起宿主免疫细胞排斥反应（HvG），导致异体CAR-T迅速被清除。为了提升异体CAR-T持久性，一种方法是敲除异体CAR-T的MHCI，避免其被患者 T 细胞识别；另一种方法是通过 CD52 单 抗或 CD7 CAR 清除患者体内的 T 细胞和 NK 细胞。患者的免疫系统中，除了 T 细胞能够清除异源细胞之外，NK细胞也会识别不表达MHCI的细胞并发挥杀伤作用。因此，对于敲除MHCI的异体CAR-T细胞，还需要解决 NK 细胞的排斥作用。一种方法是敲入非经典的 HLA-E基因，避免 NK 细胞的识别；另 一种方法是通过加载靶向 NK 细胞的 CAR 来清除患者体内的 NK 细胞。
异体CAR-T的这些免疫排斥问题能够通过基因编辑技术得到解决。Allogene Therapeutics和Cellectis利用TALEN技术首先开发了异体CAR-T产品。Precision Biosciences 则利用其专利技术ARCUS核酸酶实现编码TCR的基因敲除，并在该编辑位 点精准插入 CAR，开发初始版本的异体 CAR-T 产品。随着 CRISPR 技术的成熟，CRISPR Therapeutics、Caribou 等多家公司也采用 CRISPR 基因编辑工具实现对免疫排斥相关基因 的敲除，进行异体 CAR-T 产品研发。除了基因编辑技术之外，也有部分公司采取非基因编辑技术开发异体CAR-T疗法。方德门达开发的 ThisCART通用型CAR-T平台技术，采用具有自主知识产权的膜蛋白胞 内滞留技术，能够避免基因编辑的脱靶风险，利用单一病毒载体即可同步实现 CAR 的表 达和 GvHD 的消除。
三、异体 CAR-T 陆续公布积极的临床数据
（一）Allogene Therapeutics：首款异体 CAR-T 进入临床 II 期
AllogeneTherapeutics的AlloCAR T™平台采用引进自Cellectis的TALEN基因编辑专利技术，对来自健康供体的T细胞进行敲除编码TCR及CD52的基因，以降低移植物 抗宿主病（GvHD）及排异反应。在清淋化疗药物环磷酰胺及氟达拉滨之外，Allogene Therapeutics还加入CD52单抗（ALLO-647）以清除患者体内的免疫细胞。CD52在成熟淋巴细胞、单核细胞及树突状细胞表面表达。AlloCAR T细胞被敲除了CD52基因，以避免被CD52单抗结合并清除。Allogene Therapeutics当前已建立针对多个靶点，涵盖血液肿瘤及实体瘤的研发管线，致力于通过技术改进进一步提高异体 CAR-T 疗效。
1、ALLO-501 501A：治疗 LBCL 疗效接近自体CAR-T
在2021年12月举办的ASH会议上，Allogene公布了靶向CD19的异体CAR-T ALLO-501和ALLO-501A最新实验数据。其中ALLO-501包含利妥昔单抗识别域作为安全开关，基于其良好的安全性表现，ALLO-501A 中删除了该识别域。2022 年 6 月8日，ALLO-501A获得FDA再生医学先进疗法（RMAT）资格认定。临床I期试验ALPHA数据显示，在未接受过CAR-T治疗的患者中，ALLO-501取得了与自体CAR-T类似的疗效水平。40名患者中ORR为75%，CR 达 53%，CR 持续时间最长达到18个月以上。其中14名LBCL患者中ORR64%，CR43%。26名FL患者中ORR 81%，CR 58%。临床 I/II 期试验 ALPHA2 中设计了两种重复给药方案，Consolidation 1是在第一次给药后第28天输注 ALLO-647 30mg+ALLO-501A 120M cells，而Consolidation 2的患者接受了更高剂量的清淋药物 ， 并同样第一次给药后第28天 输 注 ALLO-64730mg+ALLO-501A 120×106 cells。中期分析结果显示，在接受ALLO-501A重复给药方案Consolidation 1的9名LBCL患者中ORR达44%，CR达44%，并且安全性优于其他方案。疗效持久性方面，ALPHA和ALPHA2两项临床试验的LBCL患者中，6个月时CR 率分别为36%和38%，与已上市的自体CD19 CAR-T产品接近（29%-40%）。
安全性方面，ALLO-501和ALLO-501A均表现出良好的耐受性，未发生剂量限制毒性或移植与宿主疾病，CRS和ICANS多为轻度。ALPHA中3级以上CRS和ICANS均为4%，ALPHA2 中未发生3级以上CRS或ICANS。根据前期积极的临床试验结果，Allogene于2022年10月6日宣布启动临床II期试验，计划招募约100名R/R LBCL患者，此前接受过至少两线治疗且未经CD19自体CAR-T治疗，主要终点为ORR，未来可能用于支持ALLO-501A上市审评。
2、ALLO-715：首个靶向BCMA的异体CAR-T
2021年12月，Allogene公布了首个进入临床的靶向BCMA的异体CAR-T ALLO-715的最新临床试验数据。ALLO-715经AlloCAR T™平台研发，敲除了编码TCR和CD52的基因以避免免疫排斥。I期临床试验UNIVERSAL共招募了48名经历过3线及以上先前治疗的 R/R MM患者，其中43名接受了ALLO-715 输注。结果显示，截至2021年10月14日，经FCA（环磷酰胺+氟达拉滨+ALLO-647）清淋处理并接受320M CAR-T剂量组的中位随访时间3.8个月，24名患者中ORR比例达71%，11（46%）名患者达到 VGPR+，其中92% VGPR+患者达到MRD﹣，6（25%）名患者达到CR/sCR。在17名有响应的患者中，9名患者持续缓解，中位DOR为8.3个月，并且仍在继续。安全性方面，ALLO-715表现出良好的耐受性，在所有接受治疗的43名患者中。未发生GvHD，ICANS均为1-2级，23（53%）例患者经历了1-2级CRS，1（2%）例患者经历3级 CRS。
在疗效和安全性方面，ALLO-715 均达到与已上市的同靶点自体CAR-T Abecma接近的数据，但与Carvykti 有一定差距。自体CAR-T产品患者入组到接受治疗的中位等待时间为32-33天，而ALLO-715 5天，并且无需桥接治疗，展现出即时性优势。
Allogene正在评估ALLO-715重复给药，以及与口服特异性γ-分泌酶小分子抑制剂nirogacestat联合用药等多种 R/R MM治疗方案的疗效，并且计划向前线治疗推进。
3、后续管线布局增强型CAR-T及实体瘤领域
TurboCAR™是Allogene研发的增强型异体CAR-T技术平台。在AlloCAR T™平台的基础上添加了一个细胞因子信号域，能够特异性地激活CAR-T 细胞，而不影响其他宿 主免疫细胞，避免了全身性的免疫毒性或免疫排斥。增强型设计有望进一步提升CAR-T疗效并降低剂量，克服CAR-T细胞耗竭以用于实体瘤治疗。TurboCAR™平台的首个候 选产品 ALLO-605 靶向 BCMA，于 2021年6月获得了FDA的快速通道（FTD）资格认 定，临床I期试验IGNITE已于2021年第二季度开始。Allogene首个针对实体瘤的异体 CAR-T产品ALLO-316靶向CD70。CD70属于肿瘤坏死因子超家族，主要在活化的淋巴细胞中高表达，能够调控T细胞和B细胞的增殖活化。CD70 也在多种实体瘤中特异性表达，其中肾细胞癌的表达率为70-80%，被认为是肾细胞癌治疗的潜在新靶点。Allogene正在临床I期试验 TRAVERSE 中评估 ALLO-316 治疗肾细胞癌的安全性及疗效，目前已进入剂量递增阶段第二剂量组。
（二）Precision BioSciences：ARCUS技术开发基因与细胞疗法
Precision BioSciences是一家利用ARCUS技术开发基因与细胞疗法的生物科技公司。ARCUS是由Precision BioSciences的科学家发现的专有基因组编辑技术，基于天然存在的基因组编辑酶I-CreI。该酶属于归巢核酸内切酶家族，能够在细胞DNA中进行高度特 异性的切割和 DNA 插入。相比 CRISPR/Cas9系统具有更小（五分之一）、特异性更强、功能多样（包括基因敲除、插入和修复）等多种优势。Precision BioSciences目前有多种异体CAR-T细胞疗法管线处于早期临床试验阶段，此外也有体内基因疗法管线正在进行临床前开发。
PBCAR0191是Precision BioSciences 研发的首款异体CAR-T产品，利用ARCUS技术敲除异体 CAR-T 细胞中编码TCR的基因，以避免移植物抗宿主病，同时利用 AAV转入靶向CD19的CAR，插入ARCUS编辑位点，用于杀伤CD19+的肿瘤细胞。PBCAR0191当前处于临床I期阶段，招募了经CD19 CAR-T治疗后复发的B-NHL患者。公司于2021年底的ASH上公布了部分数据（ASH Cohort），此后出于安全性考虑调整了清淋剂量及PBCAR0191剂量（New Cohort），两个队列分别招募了6名患者。在 ASH Cohort 中，患者接受的清淋方案为 Enhanced LD (eLD) = Fludarabine 30 mg/m2 /day × 4 days + Cyclophosphamide 1000 mg/m2 /day × 3 days，PBCAR0191 剂量为 3×106 cells/kg。在 New Cohort 中，患者接受的清淋方案为 Modified LD (mLD) = Fludarabine 30 mg/m2 /day × 4 days + Cyclophosphamide 750 mg/m2 /day × 3days，PBCAR0191剂量为500×106 cells。
2022年6月8日，Precision BioSciences公布了 PBCAR0191 最新的临床试验结果。截至 2022 年5月31日，两个队列共有11名 CD19 CAR-T 复发 B-NHL 患者可进行评估，第28天ORR达到100%（11/11），其中8例（73%）患者达到 CR，6名可评估的患者中3例（50%）患者DoR超过6个月，11例患者中仍有 6 例（55%）持续缓解。一例达到CR的患者维持时间已超过 18 个月。在 New Cohort的5例可评估患者中，ORR为100%，CR为 100%，一例患者死亡，其余4例仍维持CR状态。安全性方面，未报告移植物抗宿主病或3级以上CRS，两个队列中分别出现了1例（17%）3 级及以上的 ICANS，经过治疗后迅速得到缓解。在ASH Cohort 中，4例（67%） 患者出现3级及以上感染，这可能是由于清淋方案剂量过高，导致患者体内中性粒细胞计数恢复慢导致的。在调整清淋方案后，New Cohort 中患者中性粒细胞计数恢复较快，仅出现 1 例（17%）3级及以上感染。两个队列中各出现了2例（33%）患者死亡，据研究者推测可能是由氟达拉滨相关 的神经毒性导致的。鉴于在DL4b使用优化剂量的PBCAR0191在患者体内扩增峰值更高， 有望达到提高疗效的目的，因此公司计划下一步将应用标准清淋方案（sLD = 30 mg/m2 Flu × 3 days + 500 mg/m2 Cy × 3 days）以进一步降低相关毒性。
（三）CRISPR：CRISPR/Cas9技术改造异体CAR-T得到验证
CRISPR Therapeutics采用CRISPR/Cas9 基因编辑技术对来自健康捐赠者的T细胞进行改造。与第一代 ZFN和第二代TALEN技术相比，CRISPR/Cas9 技术具备简单、高效、 价格低廉、易于编程等优势，并且可通过添加多个向导RNA实现多重编辑。CRISPR Therapeutics主要对供体T细胞进行了三项编辑：1) 使用 CRISPR/Cas9敲除TCR，降低GvHD风险。2) 使用CRISPR/Cas9将CAR结构精确地插入TRAC 位点，以得到更安全、更一致的产物，避免了使用随机整合病毒递送CAR结构到T细胞 DNA。3) 使用CRISPR/Cas9敲除在CAR-T表面表达的MHCI，降低宿主 T 细胞对 CAR-T 产品的排斥，提高异体CAR-T的持久性。
1、CTX110：进度领先全球的异体CD19 CAR-T
2021年10月12日，CRISPR Therapeutics公司宣布，利CRISPR基因编辑技术改造的同种异体CAR-T细胞疗法 CTX110，在治疗CD19阳性B细胞瘤的名为CARBON的I期临床试验中获得积极安全性和疗效结果。I 期临床试验显示：总计 26 名大 B 细胞淋巴瘤患者接受CTX110治疗并随访至少28天后，在接受剂量超过 108 个细胞的 CTX110 治疗的患者中，ITT 人群的 ORR 为 58%， CR 为 38%；在接受治疗 6 个月后，ORR 为 21%，最长的缓解持续时间超过 18 个月。安全性方面，没有出现 GvHD，所有的细胞因子释放综合征（CRS）均为 1 级或 2 级；在接受 CTX110 再次给药的患者中，CRS 的频率和严重程度都没有增加；只有一例 同时患有 HHV-6 脑炎的患者出现 3 级以上的免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）。2021 年 11 月，FDA 授予 CTX110 RMAT 认证。2022 年 2 月，CTX110 已完成关键 性临床的第一例患者给药，预计 2022 年内会公布更多数据。
2、CTX130：首个靶向 CD70 的异体 CAR-T
CTX130 是首个靶向 CD70 的异体 CAR-T 疗法。CD70 在活化的淋巴细胞上特异性 短暂表达，通过与 CD27 互作调控幼稚 T 细胞和记忆 T 细胞的激活。CD70 在多种 T 细 胞淋巴瘤（TCL）中高表达，可能通过介导 T 细胞耗竭、凋亡或 Treg 细胞增殖介导免疫 抑制反应。85%的 T 细胞淋巴瘤样本中能够检测到 CD70，中位表达水平达 40%。CTX130 利用 CRISPR/Cas9 技术敲除了编码 TCR、MHCI 以及 CD70 的基因以避免免疫排斥。
CRISPR Therapeutics 在开放标签、全球多中心 I 期剂量递增研究 COBALTTM-LYM 中评估了 CTX130 在 18 岁及以上的 CD70+（免疫组化≥10%）R/R TCL 患者中的安全性 和有效性。外周 T 淋巴细胞瘤（PTCL）或转化皮肤 T 淋巴细胞瘤（CTCL）患者必须分 别接受过≥1 或≥2 线的系统治疗。患者经氟达拉滨+环磷酰胺清淋 3 天后接受 CTX130。未达到响应但曾有临床获益或疾病发生进展的患者可以接受第二个疗程。截至 2022 年 4 月 26 日，共有 18 名患者入组，接受了 CTX130 治疗并可进行疗效评 估。接受治疗的患者中位年龄为 65 岁，PTCL 8 例，CTCL 10 例。CD70 表达中位数为 90%（20-100%）。在 DL≥3 组中，ORR 为 70%，CR 率为 30%，DCR 为 90%。在 PTCL 患者中，DL≥3 组 ORR 为 80%，CR 率为 40%。CTCL 患者中，DL≥3 组 ORR 为 60%， CR 率为 20%。
CTX130 在所有剂量组中均耐受性良好。未发生移植物抗宿主病、DLT、3 级及以上 的 CRS 或 ICANS。1-2 级 CRS 和 ICANS 分别为 56%和 17%。接受二次输注的患者中 CRS 的频率或严重程度没有增加。4 例(22%)经历了 3 级及以上的感染，1 名患有威廉氏综合 征的患者肺部感染并突然死亡。
（四）Caribou Biosciences：增强性修饰有望进一步提升疗效
Caribou Biosciences 是由诺奖得主 Jennifer Doudna 参与创立的一家生物科技公司，致 力于利用公司专利 CRISPR 技术平台 chRDNA 开发基因组编辑的同种异体细胞疗法。chRDNA 技术具有更精准、基因敲除和插入效率高、能够用于多种细胞类型，以及通过 化学合成简便的多种优势。公司的主要项目 CB-010 是靶向 CD19 的异体 CAR-T 疗法，利用下一代 CRISPR 技 术(Cas9 chRDNA)进行 3 种基因组编辑：1) 敲除 TRAC 基因以降低 GvHD 的风险；2) 将抗 CD19 CAR 特异性插入 TRAC 位点；3) 敲除编码 PD-1 的基因以降低 CAR-T 细胞耗竭。与没有敲除 PD-1 的类似 CAR-T 细胞相比，在 B-NHL 临床前模型中 CB-010 治疗后 生存获益更长，抗肿瘤反应更持久。CB-010 目前处于治疗复发性或难治性 B 细胞非霍奇 金淋巴瘤的临床 I 期试验中。同时公司还开发了针对多发性骨髓瘤、急性髓细胞白血病 等疾病的多种细胞疗法。
2022 年 6 月 10 日，Caribou BioSciences 在 EHA 2022 年会上公布了 CB-010 临床 I 期试验 ANTLER 的最新结果。截至 2022 年 5 月 13 日，6 名 R/R B-NHL 患者（DLBCL:2， PMBCL:1，FL:2，MCL:1）接受了 40x106 cells 剂量的 CB-010 输注。患者先前治疗中位 数为 3（2-8），并且均在最后一次治疗后复发。9 月更新的数据显示，6 名患者中最佳响 应达到 100% CR，6 个月时 CR 率为 50%（3/6），其中一名患者 CR 持续时间超过 12 个 月。安全性方面，CB-010 耐受性良好。未发生移植物抗宿主病或治疗相关死亡。6 名患 者中 TEAE 100%，三级及以上 TEAE 83%，包括中性粒细胞减少症(83%)、血小板减少 症(67%)、白细胞计数减少（50%）、贫血(33%)等。其中 2 例患者发生 CRS，均为 1 级， 其中 1 例患者还同时经历了 3 级 ICANS，经托珠单抗和类固醇治疗后 39 小时内恢复；2 例患者发生感染，分别为 2 级和 3 级。
ANTLER 临床试验已经完成 1 级剂量组（40×106 CAR-T cells）的患者给药并进行后 续随访，当前正在招募 2 级剂量组（80×106 CAR-T cells）的患者，预计将于今年年内公 布更多数据。
（五）亘喜生物：双靶向实现异体 CAR-T
亘喜生物利用 TruUCAR 技术平台设计双靶向 CAR 以实现异体 CAR-T 研发，加载 特异性靶向患者自身 T 细胞和 NK 细胞的 CD7 CAR，避免患者免疫系统对异体 CAR-T 细胞的清除。在无需使用抗 CD52 抗体联合治疗的情况下，TruUCAR T 细胞也能在患者 免疫系统中存活，从而避免使用额外深度免疫抑制药物可能给患者带来的感染风险。此 外为了降低异体 T 细胞引发的移植物抗宿主病风险，亘喜生物利用 CRISPR/Cas9 敲除编 码 TCR 的基因，为消除潜在的“内耗”现象（CAR-T 细胞间互相杀伤）还同时敲除了编码 CD7 的基因。
1、GC502：CD19/CD7 双靶向异体 CAR-T
亘喜生物研发的 GC502 是基于 TruUCAR 平台开发的 CD19/CD7 双靶向即用型同种 异体 CAR-T 疗法候选产品，设计时还嵌入了一个增强型分子以提升 TruUCAR-T 细胞的 扩增能力。公司正在开展一项开放标签、非随机的前瞻性 IIT 研究，于 2021 年 9 月至 2022 年 2 月期间入组 4 名 R/R B-ALL 患者，接受了两种不同剂量水平的治疗。此前，所有患者均 接受过深度的既往治疗，包括都曾接受了自体或供者来源的靶向 CD19 或靶向 CD19/CD22 的 CAR-T 细胞治疗。截至 2022 年 2 月 22 日，所有患者均接受了 GC502 的单次输注治疗，其中 1 名患者 的输注剂量（DL1）为 1.0×107 cells/kg，3 名患者输注的剂量（DL2）为 1.5×107 cells/kg。在输注 GC502 前，患者都接受了 Flu/Cy 清淋方案。4 名患者中有 3 名患者达到了 MRD ﹣ CR/CRi，1 名患者在 1 个月时达到 PR，随后在第 39 天接受了同种异体造血干细胞移 植。安全性方面，2 名接受配方 A 的患者发生 3 级 CRS，持续时间为 7 天和 10 天，2 名 使用配方 B 的患者中发生 2 级 CRS，持续时间为 9 天和 15 天，均得到控制解决。未观 察到 ICANS 或 aGvHD。
2、GC027：靶向 CD7 异体 CAR-T
2021 年 4 月 10 日，亘喜生物在 2021 年 AACR 会议上公布了其通用型 TruUCAR GC027治疗复发性或难治性急性T淋巴细胞白血病(R/R T-ALL)成人患者的最新长期随访 数据。截至2021年2月4日的最新数据，6 名患者均接受了单次 TruUCAR GC027的输注，输注剂量为高中低三组计量组中的一种：0.6×107 cells/kg、1.0×107 cells/kg，或 1.5×107 cells/kg。全部 6 名(100%)受试者均达到完全缓解(CR/CRi)；其中，5 名(83%)患者更是达 到了最小残留病灶阴性的完全缓解(MRD﹣ CR)。在接受治疗6个月后，该5名患者中的3 名(60%)仍然保持MRD﹣CR状态。中位 PFS为7.75个月。安全性方面，所有 6 名患者均对TruUCARGC027的单次输注耐受良好，且未观察到 ICANS 或 aGvHD 的发生。所有患者都出现了不同程度的CRS，但在使用包括托珠单抗 在内的标准治疗后，均得到有效控制。
（六）北恒生物：国内首款 IND 获批的异体 CAR-T
南京北恒生物科技有限公司成立于 2017 年，是一家专注于通用型细胞免疫治疗 （UCAR-T）产品开发及商业化的创新型生物科技公司。公司现已成功开发通用型 CAR-T 细胞治疗产品，与多家国内三甲医院合作开展早期临床试验。北恒生物研发的靶向 CD7 通用型 CAR-T 产品 CTD401 已获得美国 FDA 孤儿药资格 认定，靶向 CD19/CD22 通用型 CAR-T 产品 CTA101 于 2022 年 03 月 17 日获得 CDE 临 床试验许可，是 CDE 批准的国内首款“现货型”UCAR-T 细胞治疗产品。此外，抗 Claudin18.2 自体 CAR-T 细胞治疗产品 CTB001 获得 FDA 授予的孤儿药资格认定，用于 治疗胃癌。
CTA101 是一款双靶点 CD19/CD22 UCAR-T 细胞注射液，针对 CD19 和/或 CD22 阳 性成人复发/难治急性淋巴白血病，采用北恒生物通用CAR-T 技术平台开发。使用 CRISPR 基因编辑技术，敲除 TRAC 基因以避免 GvHD，同时敲除 CD52 基因并联合使用抗 CD52 单抗避免患者对 CAR-T 细胞的排异反应（HvGR），以延长 UCAR-T 细胞的体内存续时 间。CTA101 探索性临床研究（IIT）结果在 2021 年 4 月发表于 Clinical Cancer Research 上。共有 6 例既往经过重度治疗的患者接受了 CTA101 输注：其中 3 例入组前存在高白 细胞状态，3 例存在高危基因型损害，1 例既往接受过抗 CD22 自体 CAR-T 治疗 3 个月 内复发。6 例受试者剂量为 1×106 CAR-T cells/kg（3 例患者）和 3×106 CAR-T cells/kg（3 例患者）。安全性特征良好，没有发生剂量限制性毒性、移植物抗宿主病、神经毒性及基 因组编辑相关的不良事件。所有受试者均出现 CRS，以轻中度为主，仅 1 名受试者发生 了 3 级 CRS。三名患者（50%）的感染严重程度≥3 级，其中包括巨细胞病毒再激活/感染 （2 例）、细菌性肺炎（1 例）和真菌性脓毒症（1 例）。5 例受试者达到了 MRD 阴性的 完全缓解，CR 率为 83.3%，2 例受试者获得了长期缓解。
（七）科济药业：THANK-uCAR T 避免 NK 细胞清除
为了避免宿主 T 细胞对异体 CAR-T 细胞的排异，通常会敲除编码 MHCI 的 β2M 基 因。但缺乏 MHCI 的异体 CAR-T 细胞又会被宿主的 NK 细胞排异，导致其增殖和持久性 降低。科济药业将识别 NK 细胞表面蛋白（NKG2A）的 CAR 装载到了异体 CAR-T 细胞上， 以阻止宿主 NK 细胞的攻击，也即 THANK (Target to Hinder The Attack of NK cell) - uCART 技术。临床前数据显示，在 NK 细胞存在的情况下，THANK-uCART 细胞比 TCR/β2M 双敲除的异体 CAR-T 细胞能更好的存活和增殖。当前公司研发的首款异体 BCMA CAR-T CT0590 已经进入 IIT 临床阶段。
（八）方德门达：非基因编辑的异体 CAR-T 平台
目前大多数同种异体 CAR-T 疗法利用基因编辑来敲除 T 细胞中的内源性 TCR 以及 其它可能引发宿主免疫排斥的蛋白。这一疗法虽然可以使用多种基因编辑工具，永久性敲除引发免疫排斥反应的蛋白，但是也存在潜在风险，包括基因编辑工具的脱靶效应， 以及潜在染色体异常风险。方德门达基于膜蛋白的细胞内滞留技术，开发了一种新的非基因编辑同种异体 CAR-T 平台，并命名为 ThisCART（This = TCR and/or HLA-I intracellular sequestered）。利用该平台开发的 ThisCART 细胞用单个慢病毒载体即可生产，该载体同时编码 CAR 和 抗 CD3 单链抗体，其 C 端融合 KDEL 肽，因此在后续扩增时细胞表面缺失 TCR/CD3 复 合体，从而避免移植物抗宿主病。一项单中心、开放标签、单臂研究评估了该 疗法在 R/R CD19+ B 细胞瘤（ALL/CLL/NHL）患者中的安全性、药代动力学和临床活性。患者经氟达拉滨和环磷酰胺清淋后接受剂量为 0.2-60×106 cells/kg 的 ThisCART19A。截至 2022 年 1 月 30 日，共有八名患有侵袭性或晚期 NHL 的受试者可评估。未发生 ≥3 级的 CRS 或 ICANS，未发生移植物抗宿主病。两名受试者出现可逆性噬血细胞性淋 巴组织细胞增多症，淋巴细胞和中性粒细胞减少。在 6 名接受增强性清淋的受试者中观 察到剂量依赖性的 CAR-T 扩增。另外两名受试者缺乏 CAR-T 扩增可能是由于接受了标 准的清淋或疾病进展迅速。经 PET/CT（≥28 天）确认了 1 例 PR 和 5 例 CR，5 例 CR 中 3 例仍处于缓解中，1 例持续已超过 8 个月。
四、异体 CAR-T 安全性和疗效已获验证
1、GvHD 问题得到解决，异体 CAR-T 安全性良好
异体 CAR-T 最受到关注的安全性问题是移植物抗宿主疾病，目前公布的所有异体CAR-T临床试验中均未出现GvHD，异体CAR-T的关键安全性问题得到解决。为了进一 步解决排斥问题，提升安全性和疗效，异体CAR-T产品在标准清淋方案氟达拉滨 （Fludarabine, Flu）和环磷酰胺（Cyclophosphamide, Cy）的基础上调整剂量，或联用抗体类药物清除患者自身的免疫细胞。
此外，异体 CAR-T 和自体 CAR-T 临床试验中共有的安全性问题还包括 CRS、神经毒性和感染。对比目前公布的临床试验数据，可以看到异体CAR-T的安全性良好，不良 反应发生率接近甚至低于自体CAR-T，特别是≥3级的CRS和神经毒性发生率较低。
2、异体 CAR-T 响应率接近自体 CAR-T
当前公布的多款CD19异体CAR-T 响应率接近甚至优于自体 CAR-T，其中部分产品如CB-010 和 PBCAR0191 的 ORR 达到 100%。由于存在免疫排斥，异体CAR-T 易被清 除，因此疗效的持久性仍需观察。目前异体 CAR-T 产品临床试验入组患者较少，随访时间较短，有待更多数据支持。随着研究深入，未来更多异体 CAR-T 的改造方式有望进一 步提升疗效。
目前已经有两款异体CD19 CAR-T产品CTX110和ALLO-501A启动关键临床试验，数据将有望用于支持产品上市审评，异体 CAR-T 已渐行渐近。
五、投资分析
异体CAR-T适用人群广，市场潜力巨大。我们预计仅靶向CD19的异体 CAR-T 市 场规模就有望达到 58 亿美元，随着对新靶点的进一步探索，未来异体CAR-T市场规模 还有更大空间。
根据Nature对MD Anderson癌症中心肿瘤学家的采访，真实世界中自体CD19 CAR-T 产品仅惠及五分之一的患者。一方面，复杂的生产过程导致30%的患者自体 CAR-T 制备 未达标准，即使生产顺利，长时间等待也导致约 10%-15%的患者在制备完成前发生疾病进展而死亡或身体状况恶化不再适宜接受 CAR-T 治疗。另一方面，自体 CAR-T产品高达 37-47 万美元的价格也导致很多患者无法负担（在此假设约为20%）。另一项在接受275例接受Yescarta治疗的患者中开展的研究表明，中位随访时间为 12.9个月时，有49%的患者发生疾病进展，其中30%完成活检的患者中CD19表达为阴性，约70%的CD19阳性患者仍可以接受CD19 靶向治疗。这些患者是异体CAR-T的潜在适用人群，根据这些研究结果，我们预测异体 CD19 CAR-T的潜在市场规模约为58亿美元。
在异体CAR-T领域，国内药企正在积极布局，其中进度最快的北恒生物 CTA101 IND已获批，亘喜生物和方德门达也公布了初步优异数据，科济生物 THANK-uCAR T 平台 首款产品正在开展IIT临床试验。当前，国内药企与海外药企研发进度接近，有望参与 甚至引领领域发展。