2022年4月，由百济神州公司自主研发生产的替雷利珠单抗（商品名：百泽安®）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗既往接受过一线标准化疗后进展或不可耐受的局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者，食管癌诊疗领域再添新武器，食管鳞癌患者也迎来了新希望！

至此，替雷利珠单抗在我国已获批八项适应症，包括复发及难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、含铂化疗失败的尿路上皮癌（UC）、不可手术切除的局晚及晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗、不可手术切除的局晚及晚期驱动基因野生型非鳞状NSCLC一线治疗、至少经过一种全身治疗的肝细胞癌（HCC）、晚期NSCLC二/三线治疗、局部晚期或转移性MSI-H/dMMR实体瘤二/三线治疗。另有一项用于治疗复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者的新适应症也已获NMPA受理，目前正在审评中。

本次替雷利珠单抗获批二线治疗局部晚期或转移性ESCC新适应症主要基于RATIONALE 302研究。这项国际多中心Ⅲ期临床研究结果显示，无论是总人群还是PD-L1高表达（CPS≥10%）人群，替雷利珠单抗治疗组的总生存期（OS）较化疗组显著延长。为此，本报特邀RATIONALE 302研究的Leading PI、北京大学肿瘤医院沈琳教授，畅谈食管癌领域免疫治疗现状，并展望未来前行方向。本文整理访谈精要，与读者共享。

立足实践，科学设计：

高质量RATIONALE 302研究普惠全球

Q1：作为RATIONALE 302研究的全球Leading PI，请您谈谈该研究对食管癌治疗体现了哪些价值？基于该研究，此次获批将对我国食管癌临床实践产生怎样的影响？

沈琳教授：RATIONALE 302研究具有多方面的重大价值。既往国际上开展的食管癌二线治疗临床研究中中国人群占比较少，仅1/5左右；且整体研究设计并非基于中国临床实践。在我国，晚期食管癌标准一线治疗方案为顺铂联合紫杉醇，对于一线治疗失败的患者能否从PD-1单抗二线治疗获益，相关循证证据较少。

总结RATIONALE 302研究主要有以下两大优势：第一，研究纳入人群具有全球食管癌流行病学的代表性。其中，中国食管癌患者占比约50%，同时研究还纳入了亚洲其他食管癌高发国家以及欧美国家，各地区和国家入组患者比例与全球食管癌流行病学分布基本一致。第二，研究证实了替雷利珠单抗单药二线治疗全球食管鳞癌患者具有普适性。研究设计的二线化疗方案包括了国际临床实践的三种化疗药物，如紫杉醇、多西他赛或伊立替康。结果显示，无论一线经过5-FU和顺铂或紫杉醇和顺铂治疗的患者，替雷利珠单抗单药二线治疗相比研究者选择的标准二线化疗方案可带来更显著的生存获益，生存期延长近2倍。横向比较该数据可见替雷利珠单抗疗效不差于，甚至优于其他PD-1单抗。因此，替雷利珠单抗适用于全球食管鳞癌患者，对于各个地区和国家一线治疗失败的食管鳞癌患者，替雷利珠单抗单药治疗均可带来确切的生存获益。

综上，RATIONALE 302研究从临床实践出发，兼顾我国及全球食管鳞癌患者的治疗需求，通过严谨科学的探索，铸就了高质量、高地区代表性、惠及全球食管鳞癌患者的循证证据，具有非常重要的意义。

更优方案，更早干预：

免疫治疗在食管癌领域前景可期

Q2：免疫治疗的出现改变了多种肿瘤的治疗格局，其在食管癌领域亦取得了诸多进展，请您概述当前食管癌领域免疫治疗中还有哪些未满足的临床需求？

沈琳教授：在免疫治疗问世前，近几十年里，手术、放疗、化疗治疗食管癌患者的5年生存率不足20%。免疫治疗的问世带来了革命性进展。RATIONALE 302研究的成功点燃了我们的希望之火，研究证明了食管癌对免疫治疗的敏感性，这意味着很多食管癌患者有望通过免疫治疗实现生存获益，这让我们充满信心和期待。

当然，RATIONALE 302研究尚不能改变所有食管癌患者的疾病转归，食管癌领域仍有未被满足的临床需求。未来，一方面需优化免疫联合方案，从而提高治疗的有效率，延长患者的生存期，当前，已有免疫联合化疗、靶向治疗在晚期食管癌患者的一线治疗中展示了良好的应用前景。更重要的一方面是探索免疫治疗局部进展期食管癌患者的价值，进一步提高患者的治愈率，才能真正实现我们提高食管癌患者5年生存率的终极目标。

总之，RATIONALE 302研究是起点也是动力，RATIONALE 302研究提升了中国研究者、原研企业、原研药物开展国际临床研究的自信心，彰显了中国比肩国际、走向全球的硬核实力。

从0到1，全线布局：

替雷利珠单抗助力食管癌精准免疫治疗

Q3：免疫治疗在食管癌领域已由晚期前移，您参与了替雷利珠单抗在食管癌局晚期不可切除、围术期等方面的多项研究，对百济神州公司未来在食管癌领域的布局有哪些展望？

沈琳教授：此次，替雷利珠单抗单药用于晚期食管鳞癌二线治疗适应症的获批，是替雷利珠单抗在食管癌领域迈出的第一步，实现了“从0到1”的跨越。作为RATIONALE 302研究的Leading PI，我见证了第一步的艰辛，也欣喜于第一步的可靠踏实。替雷利珠单抗在食管癌领域步履不停，探索其一线治疗价值的全球多中心III期临床研究RATIONALE 306即将发布最新研究数据。此外，多项围手术期的临床研究（新辅助RATIONALE 213研究、辅助AIRES研究、新辅助TD NICE研究）亦令人期待。替雷利珠单抗联合化疗、放疗等治疗方式，进行围术期免疫治疗有望助力食管癌患者总体生存率的改善。

既往在消化道肿瘤领域，食管癌的治疗相对落后，但免疫治疗对食管癌的确切疗效显著改善了食管癌的治疗格局，未来免疫联合治疗的方案优化，在食管癌围术期、晚期的全线布局，有望引领消化道肿瘤治疗的发展。

百济神州团队具有强大的转化研究能力，期待未来继续携手百济神州团队，探索正、负向生物标志物，筛选食管癌免疫治疗优势人群，优化免疫治疗策略，实现更精准的免疫治疗，为全球食管癌患者书写更加美好的未来！

RATIONALE 302研究介绍

研究设计：RATIONALE 302研究为全球多中心随机对照Ⅲ期临床研究，研究共纳入来自10个国家132个中心的512例患者。

研究结果：结果显示主要终点和关键的次要终点均取得阳性结果：替雷利珠单抗在ITT人群（8.6个月 vs 6.3个月，HR=0.70，P=0.0001）和CPS≥10%人群（10.3个月 vs 6.8个月，HR=0.54，P=0.0006）的中位OS均显著优于化疗组。生存获益在不同PD-L1状态和地域等预设亚组中取得了一致性的结果。同时，在ITT人群中，替雷利珠单抗组与化疗组相比，ORR更高（20.3% vs 9.8%），死亡风险显著降低30%（HR：0.7）。

替雷利珠单抗组相较于化疗组安全性更好，替雷利珠单抗组治疗期间≥3级不良事件（AE，46% vs 68%）以及≥3级治疗相关不良事件（TRAE，19% vs 56%）低于化疗组，因TRAE导致的治疗终止率也更低（7% vs 14%）。。

研究结论：RATIONALE 302研究显示，替雷利珠单抗与研究者选择的化疗相比，能够显著改善一线系统化治疗后进展的晚期或转移性食管鳞癌患者的OS，ORR更高，安全性也更佳